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乐瑞卡机制性治疗神经病理性疼痛 Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353 9168 :1959-1964. 病因学 病理生理学 症状 综合征 外周或中枢神经系统病变或功能紊乱 相关机制 神经病理性疼痛 自发性疼痛 刺激诱发性疼痛 代谢 外伤 中毒 缺血 遗传 压迫性 感染 免疫相关 神经损伤 神经病理性疼痛机制 普瑞巴林Pregabalin 具有氨基的酸类化合物 与天然神经递质类似的人工合成物 水溶性分子 容易通过血脑屏障 无类似GABA的生物活性 普瑞巴林 S- + -3-异丁基GABA Data on file, Pfizer Inc Silverman RB, et al. J Med Chem 1991;34 7 :2295-2298 H3N + O S O 普瑞巴林的理化性质 *Does not affect Ca++ influx in normal neurons 过度兴奋神经元 普瑞巴林调控过度兴奋的神经元 突触 神经递质 a2-d亚基 Ca2+通道 突触 突触 突触 神经递质 普瑞巴林 Ca2+通道 a2-d亚基 作用机制：调控过度兴奋的神经元 普瑞巴林与电压门控钙通道?2-?亚基结合 Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003 13 3:298-307 普瑞巴林 结合位点 细胞外 细胞内 脂质双分子层 δ α2 γ β 调节兴奋性神经递质的释放 普瑞巴林与?2-?亚基结合后发挥作用 止痛、抗焦虑、抗惊厥作用 调控电压门控Ca2+通道 普瑞巴林与?2-?亚基结合后发挥作用 Busch JA, et al. Pharm Sci 1999 1 4:2033 12 10 8 6 4 2 0 0 150mg/d 300mg/d 450mg/d 600mg/d 普瑞巴林剂量 Cmax μg/mL 给予健康志愿者多重剂量治疗 药代动力学：普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性 随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收 和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测 每日剂量 mg/d 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800 血浆药物浓度 μg/mL 普瑞巴林 加巴喷丁 加巴喷丁吸收非线性药代动力学 Bockbrader H, et al. Epilepsia 2005 46 8:261 0 2 4 6 8 10 12 加巴喷丁的吸收和分布速率较慢，与剂量呈非线性相关，当剂量增大时， 药物血浆浓度非线性增加，较难判断达到预期疗效的剂量 Kugler AR, et al. Southern Neurological Clinical Meeting 2001. 血浆浓度 ug/mL 服药后时间 h 600mg/d n 70 300mg/d n 80 150mg/d n 82 50mg/d n 79 普瑞巴林吸收快速，呈线性相关性；其清除亦呈线性相关性；服药后12小时药物血浆浓度 是刚服药时的一半，证明一天两次给药即可 药代动力学：普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性 普瑞巴林药代动力学特征 变量 特征 临床意义 吸收 Tmax≤1hr 吸收快速 生物利用度 90% 无食物效应与剂量呈相关性 150-600mg/d药代动力学 线性与剂量平行 CmaxAUC 可预测 血浆半衰期 5.5-6.7h 每日两次给药 稳态 24-48 h 快速调节剂量 蛋白结合 不 无药物相互作用 体内代谢 不 肾脏清除 98%原型 透析可清除 肾功能受损需调整剂量 Blommel ML, Blommel AL. Am J Health Syst Pharm?2007 64 14:1475-1482 Bockbrader HN, et al. ECE 2002 普瑞巴林 加巴喷丁 卡马西平（得理多） 甲钴胺（弥可保） 起效时间 起始剂量即为治疗剂量，一周内即可起效 需缓慢滴定（1-2周）才可加到治疗剂量 起效迅速 起效缓慢 1个月仍无效可停用 镇痛疗效 对多种NeP疗效肯定 NNT 5.3 对多种NeP疗效肯定 NNT 6.8 对TN疗效肯定 NNT 1.7-1.8 对麻木症状有效；但无充分临床数据支持对疼痛的疗效 安全性 最常见不良反应：头晕、嗜睡、周围性水肿 NNH 401 最常见不良反应：头晕、嗜睡、周围性水肿 NNH 151 NNH 3.4 （minor） 24（severe） 胃肠道不良反应 1% 药代动力学 口服生物利用度高，吸收快，1小时达Cmax；在体内几乎不代谢；主要以原型经肾脏排泄；线性药代动力学 口服生物利用度随剂量增高而降低；主要经肾