4先导化合物的优化和结构修饰 药物化学课件.pptVIP

17．药物进行化学结构修饰常用的方法有（　） A．成酯修饰 B．成酰胺修饰 C．开环修饰 D．成盐修饰 E．成环修饰 18．前体药物不是指（ ） A．药物经化学结构改造得到的化合物 B．无活性的或活性很低的化合物 C．将有活性的药物转变为无活性的化合物 D．经化学结构修饰后，体外无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶化学反应又转变为原来的药物而发挥药理作用的化合物 E．能被酶水解的药物 三、简答题 1．对药物进行化学结构修饰的目的是什么？ 2．延长药物作用时间的结构修饰方法有那些? 3．5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。如何进行结构修饰来解决此问题？ 目标检测部分参考答案 （一）A型题（最佳选择题） 1C 2C 3B 4E 5A 6B 7B 8D （二）B型题（配伍选择题） 9B 10D 11E 12C （三）X型题（多项选择题） 13ABCDE 14ABCE 15ABCE 16AB 17ABD 18ABCE （六）降低药物的毒副作用 阿司匹林 水杨酸 具有较强的酸性，使用中对胃肠道具有刺激作用，严重者会引起溃疡和消化道出血 对胃肠道刺激作用减小 （七）消除药物的不良臭味 苦味 苦味消失 （七）消除药物的不良臭味 苦味消失 （八）发挥药物的配伍作用 （八）发挥药物的配伍作用 二、药物结构修饰的方法 （一）成盐修饰 （二）酯化和酰胺化修饰 （三）成环和开环修饰 （一）成盐修饰 成盐修饰在临床上的主要作用有： 1、有良好的溶解性利于注射剂的制备； 2、有适当的pH值，可降低对机体的刺激性；可产生较理想的药理作用； 3、可延长药物的作用时间。 1．酸性药物的成盐修饰 （1）羧酸类药物：常与钾、钠、钙等离子形成盐，也可与有机碱或碱性氨基酸形成盐。 赖氨匹林 （2）磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺类药物 与碱金属离子形成盐 磺胺醋酰钠 磺胺嘧啶钠 （3）酰亚胺和酰脲类药物 常制成钠盐使用，粉针剂 ；酰亚胺类药物还可以与强碱性的有机碱结合成盐使用 苯巴比妥钠 氨茶碱 （4）酚类及烯醇类药物 酚类和烯醇类药物的酸性比较弱，如制成碱金属盐后，其水溶液的碱性比较强，不宜在临床上使用。 2．碱性药物的成盐修饰 可与酸成盐。 常用的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸； 常用的有机酸：乙酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。 （二）酯化和酰胺化修饰 主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基团药物的修饰 酯化和酰胺化修饰的目的是：降低药物的极性、解离度或酸碱性，增加药物的稳定性，减少药物的刺激性和改变药物的药代动力学性质等。 1．具有羧基药物的修饰 主要是酯化。最常见形成的酯为甲醇酯和乙醇酯。 头孢呋辛酯 2．具有羟基药物的修饰 酯化修饰 与羟基生成的无机酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯种类较多，以乙酸酯最为常见 修饰的目的：为了增强含羟基药物的稳定性，改变其溶解性 案例讨论 布洛芬属非甾体抗炎药,口服对胃肠道有刺激性，成酯修饰，能减少什么副作用？在使用上会带来方便吗？ 布洛芬 布洛芬的成酯修饰产物 3．具有氨基药物的修饰 含有氨基药物的修饰可以增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物的作用时间，增加稳定性等。 氨基的修饰可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸进行酰胺化。 对氨基水杨酸 苯甲酰氨基水杨酸 （三）成环和开环修饰 阿普唑仑 阿普唑仑的开环产物和盐酸成盐 知识链接：软药、硬药和定量构效关系 软药设计是近年来提出的，软药是一类本身具有治疗活性的药物，在体内以可预料的和可控制的方式，代谢成为无毒和无药理活性的代谢产物。通常是在原药分子中设计极易代谢失活的部位，称为软部位。软药缩短了药物在体内的过程，而且避免了有毒的代谢中间体的形成，使毒性和活性得以分开，减轻药物的毒副作用，提高了治疗效果。 硬药与软药相反，硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。但在实际的药物开发中，由于体内酶的作用很强，使得开发成功的硬药数量非常有限。 定量构效研究是用数学函数式来表示同类药物结构变化后活性的改变，20世纪60年代发展起来的一种研究先导化合物的方法。 先导化合物的优化和结构修饰 生物电子 等排原理 经典生物 电子等排体 一价原子或基团类、二价原子或基团类、三价原子或基团类、四价原子或基团类电子等排体等 非经典生物 电子等排体 环和非环结构互换、类似极性效应基团的互换、官能团的逆转等 前药原理 结构修饰方法 成盐修饰、酯化修饰、酰胺化修饰、成环和开环等 结构修饰的作用 提高药物的选择性 增加药物的稳定性 延长药