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治疗中枢神经系统退行性疾病药 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS 中枢神经系统退行性疾病 　　　中枢神经系统退行性疾病是指一组由于慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。 　　　主要疾病包括帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、亨廷顿病(Huntington disease，HD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人James Parkinson首次描述。 该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不及时有效治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。 帕金森病的病因学说 多巴胺缺失学说 PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine)减少所致，而DA的减少主要是由于黑质受损变性所致。支持该学说的事实： (1) 左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状； (2) 破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。 帕金森病的病因学说 * 乙酰胆碱和多巴胺能系统两个系统间的平衡在纹状体和黑质水平有两个系统之间的平衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。 * 黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾-壳核神经元所形成突触以DA为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。 * 同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用 Top: Dopaminergic neurons originating in the substantia nigra normally inhibit the GABAergic output from the striatum, whereas cholinergic neurons exert an excitatory effect. Bottom:There is a selective loss of dopaminergic neurons. 氧化应激--自由基学说 　　即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子（O2-）,在黑质部位Fe3+催化下生成O2- 和OH- 两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。而此时黑质线粒体中Complex I 活性降低，抗氧化物　（谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。 　　　可应用司立吉林(selegiline)抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。 药物治疗与疗效评价 目前药物正确使用可显著改善患者的生活质量。根据药理作用机制，抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药物合用可增强疗效。两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和Ach能神经系统功能的平衡状态。 一、拟多巴胺药 左旋多巴 Levodopa Levodopa, L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。 疗效以及作用特点 L-dopa对大多数PD患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，抑制和淡漠的症状改善，关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉和口语学习能力也明显改进，生活质量显著改善。 疗效以及作用特点 L-dopa的作用具有以下特点： 奏效慢，用药2-3周后才出现体征的改善，1–6月后才获得最大疗效。 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。 L-dopa治疗PD的作用机制 L-dopa治疗PD的作用机制是其在脑内转变成DA、补充纹状体中DA不足，抑制胆碱能神经元的功能。DA脂溶性较差而不易通过血脑屏障进入脑组织，因此服用DA不具有治疗PD的作用。而L-dopa容易通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用下生成DA，发挥其药理作用。 治疗应用 L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。