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毕业论文(设计)--单克隆抗体综述及其行业发展动态分析--课程论文
专业课程论文 题 目: 单克隆抗体综述及其行业发展动态分析 姓 名: 徐梦佳 学 院: 食品科技学院 专 业: 生物工程 班 级: 102班 学 号: 1座机电话号码 指导教师: 王晓晴 2013 年 3 月 20 日 单克隆抗体综述及其行业发展动态分析
摘要:单克隆抗体技术是现代生命科学研究的重要工具,它可用于分析抗原的细微结构及检验抗原抗体未知的结构关系;生产出针对复杂生物混合物中的特定分子的抗体,可用于离、分析及纯化该特定分子抗原;其试剂可用于临床诊断和治疗,或用于以单抗为弹头的“生物导弹”药物等。1975年,Kohler和Milstein创立了杂交瘤技术制备单克隆抗体 monoclonal antibody,McAb 所谓 McAb 是利用 HAT 培养基筛选出既能稳定生长又能产生抗体的杂交瘤细胞,杂交瘤细胞分泌的抗体是由识别一种抗原决定簇的细胞克隆所产生的具有高度特异性和均一性的抗体,故称之为 McAb。单克隆抗体技术自问世以来,在临床治疗方面进展缓慢,一方面,鼠源单抗与自然杀伤细胞等免疫细胞表面 Fc 段受体亲和力弱,产生的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用较弱,对肿瘤细胞的杀伤能力较弱,人血循环中的半衰期短,它发挥细胞毒作用作用的时间较短; 另一方面,鼠 McAb 还具有免疫原性,产生人抗鼠抗体,既降低单抗的治疗效果,又诱发变态反应。《自然》杂志预测,2012年全球销售额前10名的药物中有6个为抗体药物并占据销售额最大的前3位。全球范围内单抗药产业的布局是不平衡的,其中欧美研发实力最强,产品线丰富,而属于新生力量的中国正大力发展单抗药物,努力提供单抗药物产品线。此外,前景广阔的单抗药物受到药企的青睐,很多跨国药企通过收购技术平台涉足这一领域,罗氏是这个领域内典型的例子,其收购的基因泰克公司是单抗药物行业的全球领跑者。全球生物制药产业正处于快速上升期,其中单克隆抗体药物最为活跃,相比2010年的480亿美元,2011年全球单抗药物的市场总量已经达到628亿美元,增速为30.8 %。抗体市场是从2000年之后开始蓬勃兴起的,2000-2008年间单抗药物复合增长率达到 41%。中国行业研究网发布的《2012-2016年中国单克隆抗体行业投资分析及深度研究咨询报告》显示:未来,全球单克隆抗体药依旧会保持较高的增长率。到2015年,全球单克隆抗体药销售额有望达980亿美元左右1. 该技术产生于1980年代中期,是应用DNA重组技术将人 McAb 的恒定区基因替换鼠 McAb 的恒定区基因,从而编码产生的 McAb1980年代中后期,科学家对嵌合抗体进一步改进后,抗体基因只有互补性决定区 CDR 是鼠源成分,其余均为人基因序列,将鼠源性单抗在保留其抗原结合活性的基础上,尽可能去除鼠源化部分或代之以人源化片段,从而尽可能减少单抗的异源性根据所用的载体质粒标记基因产物,选用适当的抗生素或试剂进行筛选,再用与传统杂交瘤技术相似的方法克隆出分泌人鼠嵌合抗体的细胞株。
嵌合抗体不但具有与鼠源单抗相同的特异性、亲和力和产量,而且可根据不同的需要接上不同亚类的人恒定区基因来改变抗体的功能,使用更加灵活。这实现了抗体的高度人源化,但仍,并未完全解决鼠抗体的免疫原性问题,而且人源化过程繁复且费用昂贵,大量的反复试验不可避免。因此又发展出了产生全人单克隆抗体的技术。
1. 人源化抗体
人源化改造主要是重构抗体和表面重塑抗体。
并不是整个 CDR 都参与抗原的特异性识别,在 CDR 区中仅一部分氨基酸残基与抗原结合,这些氨基酸残基决定抗体的特异性,被称之 SDR。SDR 移植抗体仅将异源抗体 CDR 区内与抗原结合关系密切的 SDR,移植到人抗体相应位置上,使人源化抗体的免疫原性进一步降低。
SDR 移植抗体往往存在亲和力和特异性降低的缺点。目前重构抗体是对鼠源性单抗人源化改造最常用、最基本的方法。表面重塑抗体是对鼠抗体框架区表面氨基酸的残基进行重塑或替换,该技术仅改造或替换与人抗体有明显差异的表面氨基酸的残基。
在维持抗体活性和减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸残基替换,使抗体与抗原结合具有更好的亲和力和特异性。
.噬菌体抗体库技术
噬菌体抗体库技术是迄今发展最成熟、应用最广泛的抗体库技术。
它是一种基因表达产物和亲和选择相结合的技术建立在噬菌体外壳具有表达抗体蛋白片段能力的基础上,以改构的噬菌体为载体,用基因工程技术克隆人抗体可变区的全套基因,然后将克隆的基因插入噬菌体编码衣壳蛋白的基因中,这样在噬菌体表面表达特定抗体片段,而在噬菌体核心DNA中则含有该抗体片段的基因建立噬菌体抗体文库形成获得一个具有上亿个体外方式制得的不同抗体的基因数据库。
抗体的具体制备方法是将抗原包被在固介质上,加入
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