基因组的分子进与群体遗传学.doc

基因组的分子进化与群体遗传学 本文首先从两个方面介绍基因组的分子进化：第一是基因组的图景，集中于塑造在各种各样的基因组特征中观察到的模式的进化过程，例如非编码DNA进化、基因的突变速率和重组速率、密码子选择和基因密度；第二是功能序列进化的概览。最后展望了群体遗传学的发展和应用前景。 1 非编码DNA的进化 大部分真核基因组是非编码的，如果有区别的话，研究这种基因做什么应该引起可观的兴趣。物种之间或内部的进化对比为最简单的假设提供强有力的检验：非编码DNA正在随机地突变且受单独漂移的支配。Ludwig提供了这个领域的清晰概览[]，并安排非编码序列面临大量的进化约束的证据，这种约束对过去观察到的变化产生影响。 功能非编码DNA ncDNA 由顺式作用元件如增强子、核心启动子、基体或脚手架附着区、绝缘子和沉默子组成。真核DNA包裹在核小体和其它结构蛋白组件周围，且被调控蛋白高度修饰。ncDNA调节核蛋白相互作用，为结合蛋白的物理定位和其它结合动力学充当一种模板。 非编码区域的种间特异性的序列对比揭示了保守特征，它们中的许多可能是顺式作用元件。尽管选择约束的明显暗示，顺式元件的结构和序列随时间而变化，有时甚至在表达模式保守的情况下，更是戏剧性地如此。因此，基因表达的功能性保守在保证相关顺式调控因子的进化保护上是不充分的。 一些研究表明，在染色质组织和转录调控相关的调控序列比蛋白编码序列占据许多更大的基因组序列片段。一个基因能够拥有许多增强子为了保证适当的活化以响应不同的时间的或空间的暗示。顺式作用元件与它们的核心启动子在序列特异性和定位特异性上一起进化以实现最好的可能的功能表现。 1.1 由功能约束保护 大的ncDNA序列的比较研究表明，保守区域分散于快速分叉的片段，且甚至在300~450百万年的进化后，保守是明显的。高度保守区域的密度和块长度随进化距离的增加而减少。ncDNA上保守的点状模式的解释由分子进化的原则指导，该原则首先由Kimura提出[]，即“功能上不太重要的分子或部分分子不更重要的分子演变地更快。”换言之，序列特异性保守的ncDNA暗示了在这些序列上的功能约束和更慢速率的分子进化。 1.2 顺式元件上的功能和进化改变的保护 存在许多广泛地分离的调控序列的许多例子，它们保留了表达特异性。功能性保守调控序列上的进化改变的研究必须起始于负责功能的序列的表征。 许多进化假说被提出以解释顺式元件上的进化改变。 1.3 增强子进化的模型 存在多个结合位点，每一个具有许多“模糊”，且间隔上的轻微改变也能影响增强子功能的可能性与许多独立的突变将有助于基因表达上的变化的观点相兼容。基因表达的时域-空域需求被认为是一种连续的特征，能随着影响转录因子的结合或相互作用的突变向前或向后移轻微动。 1.3.1 稳定选择的模型 Kimura观察到一种定量特征的取代速率隶属于稳定选择[]。如果大量的隔离位点被涉及，在稳定选择下，每个突变的平均选择系数将很小。随后，这些弱的突变能被遗传漂移而不是选择控制，且取代速率相当高。应用于增强子进化，稳定选择能适应结合位点反转，而不扰乱初始的增强子功能。 1.3.2 补偿选择的模型 一对在不同位点的进化，其是个别有害的，但还原了结合上的正常适合性，也许被称为补偿中性突变。Kimura解释[]，当基因被轻微地结合时，通过遗传漂移能容易地将这些突变固定于种群。Carter和Wagner模拟这种过程[]，因为其也许可应用于调控序列。他们发现，大的种群规模加速补偿进化，然而小的种群规模抑制这种形式的漂移发生。 1.4 新功能顺式元件的起源 顺式调控元件如何通过先前存在的顺式元件的修饰和分散演化一个新的功能？三种假说被提出。第一，复制和DNA重排涉及全部或部分的存在的功能元件；第二，存在的功能元件的修饰，例如结合位点的获得或丧失，或为额外的转录因子获得结合位点；第三，存在元件的共选择和发展的功能的扩展。这三种假说坚持发育生物学和群体遗传学的被普遍接受的原则，它们这几先前存在的元件的进化修饰并允许一种新的基因被获得，不破坏顺式调控元件的原始功能。 2 突变速率 Duret综述了最近的研究，表明弱选择力形成了密码子使用的偏见——优先使用特定的密码子以编码一种氨基酸—尽管其证据对于无脊椎动物相较脊椎动物更加清晰[]。然而，Duret在得出选择对密码子偏见负责这一结论上是谨慎的，因为许多研究是基于假设同源突变速率和非偏见基因转化的简单模型，而简化已知是无效的。事实上正如Duret指出，突变速率实质上依赖于基因表达水平和在侧翼位点上和基因组区域内的碱基组成而变化。 尽管同义密码子编码相同的氨基酸，它们不是被任意地使用，且与另外一些相比，一些的使用更为频繁。这种密码子使用偏见出现于生命王国中的许多物种。密码子使用根据一个给定基因组内的