033CNS抗精神失常药精读.ppt

§3 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs 精神失常 思维、情感、行为等精神活动障碍。 包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症。 最常见的是精神分裂症，其次为情感障碍 抗精神失常药分类 一、抗精神病药＊ 二、抗焦虑药 三、抗抑郁药 四、抗躁狂症 一、抗精神病药 抗精神病药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药 药物特点 具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性 作用机制 精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物 能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 化学结构分类 （一）吩噻嗪类＊ （二）噻吨类（硫杂蒽类） （三）丁酰苯类 （四）二苯丁基哌啶类 （五）苯酰胺类 （六）二苯氮卓类 （一）吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride 1. 化学名 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine 复习指示氢 -10H- 三环类抗精神病药物 母环吩噻嗪的基本结构 两个苯环，连接一个S和N原子的主环的三环结构化合物,其不在同一平面, 两个苯环沿N-S轴折叠形成平面角α。 2. 发现 在研究抗组胺药异丙嗪的过程中，发现： 具 镇静作用 并 能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 2. 发现 结构改造目的:分开CNS抑制作用和抗组胺作用 发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域 精神病的治疗 1917 疟疾治疗 1922 睡眠治疗 1927 胰岛素休克治疗 1936 精神外科治疗 1936 电休克治疗 1949 锂盐治疗 1952 氯丙嗪 3. 合成分析 合成路线 4. 理化性质 1）酸性 2）还原性 3）鉴别反应 结构中含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。 2）还原性 苯并噻嗪母环，易被氧化 光化毒反应 用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 Vc等 3）鉴别反应 A、加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色，加热则变为无色； B、与三氯化铁试液作用 显稳定的红色 C、苦味酸盐结晶 （mp.175~179℃） 5. 体内代谢 在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等 代谢过程 6. 临床应用 多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 冬眠合剂 X-线衍射结构测定 2 位氯原子的作用 引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用 7. 构效关系 Chlorpromazine的衍生物 Chlorpromazine的衍生物 Chlorpromazine的衍生物 Chlorpromazine的衍生物 美索达嗪 奋乃静（Perphenazine） 氟奋乃静的长效药物 侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药 改变脂溶性，延长作用时间 供肌注 适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 （二）噻吨类（硫杂蒽类） 将吩噻嗪环上的N原子换成C原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类. 氯普噻吨　Chlorprothixene 泰尔登 结构特点 有双键 存在几何异构体 顺式（α）和反式（β） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍 解释 顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠 作用 与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症 结构改造-泰尔登类似物 （三）丁酰苯类 研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。 （四）二苯丁基哌啶类 对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。 （五）苯酰胺类 舒必利、硫必利具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。 （六）二苯并氮卓类 氯扎平 结构特点 属苯二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限 作用 广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效 作用靶点 可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗