抗HLA抗体可善异基因造血干细胞移植患者的预后.doc

抗HLA抗体可改善异基因造血干细胞移植患者的预后 中华血液学杂志?2013-10-16?分享近期有研究表明异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者体内存在抗供者特异性抗体（donor- specific antibodies，DSA），尤其是抗人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗体。HLA是影响造血干细胞移植物植入、造血重建时间延缓和存活最重要因素之一，特别是抗供者特异性HLA 抗体（DSHA）与供受者HLA 错配allo-HSCT 失败密切相关，导致患者生存率显著下降。 抗HLA抗体的产生与输血、妊娠、异基因移植史和感染有关。由于HLA基因的高度多态性，即使HLA-A、B、C、DRB1、DQB1高分辨基因分型全相合的供受者移植，也可因具有共同抗原表位交叉反应而产生抗HLA抗体，以及由于HLA-DPB1 位点错配而产生抗HLA-DP抗体。 因此，抗HLA抗体检测应成为临床HSCT前筛选供者、评价预后的重要指标。抗HLA抗体阳性患者移植前应积极进行降低抗体滴度的预处理治疗，从而提高移植成功率，改善患者预后。我们综述了近年在allo-HSCT领域有关抗HLA抗体的研究进展。 一.抗HLA抗体产生的原因、种类及其检测方法 抗HLA抗体产生可以有多种原因，已有研究明确阐述了抗HLA抗体在输血医学领域的作用，患者体内存在的抗HLA抗体是血小板输注无效的主要原因之一。 另一方面，血制品中存在的抗HLA抗体是输血相关性肺损伤的主要原因。按照不同的分类标准，抗HLA 抗体可有多种类型：HLA-类抗体、HLA-类抗体；IgG、IgM、DSHA、非DSHA（NDSHA）等。 抗HLA抗体在实体器官移植，尤其是肾移植中的作用已十分明确，移植受者体内存在的DSHA参与超急性或急性排斥反应的发生，从而导致移植失败发生。在肾移植中已有研究报道主要组织相容性复合物类相关链A抗体（MICA 抗体）参与排斥反应的病理变化过程。在HSCT 中，非抗HLA抗体，如MICA抗体的具体作用目前还不清楚，但其作用也不能轻易忽视，因为机体中与抗体发生作用的抗原不一定就是HLA抗原。 抗HLA抗体的检测方法大致有以下四种：补体依赖微量淋巴细胞毒实验（CDC）、流式细胞交叉配型技术（Flow-XM）、酶联免疫吸附实验（ELISA）、免疫磁珠液相芯片技术（Luminex）。不同检测方法之间比较见表1。 二.移植前抗HLA抗体阳性对allo-HSCT 的影响 1.非血缘allo-HSCT： 现有很多研究证实无关供者HSCT HLA基因分型的匹配度和分辨水平对临床预后有很大影响。近期美国国家骨髓库（NMDP）的研究数据显示：在无关供者HSCT中，大于50%的供、受者至少存在HLA-A、B、C、DRB1 等1 个位点的错配，而且大约88%的无关供、受者有DP位点的错配。 Spellman 等回顾性研究移植前受者血清中预存DSHA阳性对无关供者HSCT的影响，发现移植前受者血清中DSHA阳性是移植失败的危险因素，DSHA阳性受者移植后更容易发生移植失败：移植失败组患者血清DSHA阳性率（24%）远高于移植成功组患者（1%），两者比较差异具有统计学意义（P＜0.01）。 Ciurea 等发现在无关供者HLA全相合移植中，抗HLA-DP抗体与移植失败相关：抗HLA-DP抗体阳性患者的移植失败发生率为38.0%，高于抗HLA-DP抗体阴性患者（2.7%）（P=0.0014）。因此，可以认为抗HLA抗体应成为移植前患者，尤其是HLA不相合移植患者的常规检查项目，应成为评价筛选临床供者的重要指标。 2.脐血干细胞移植（CBSCT）： Stavropoulos-Giokas 等认为CBSCT有很多优点，如提高移植的可行性、降低移植物抗宿主病（GVHD）的发生率、免疫重建较好等。但是由于CBSCT HLA 不相合程度较大，其DSHA 的检测则更有意义。 Takanashi 等早期研究认为，除非患者体内存在DSHA，否则NDSHA阳性不应该成为限制CBSCT 的因素：植入成功率在抗体阴性组、NDSHA 阳性组、DSHA 阳性组分别为92.7%、93.6%、58.3% 。Takanashi 等在近期一项研究中，发现抗体阳性组，尤其是DSHA阳性组更容易发生造血重建延迟：抗体阴性组、NDSHA阳性组、DSHA阳性组中性粒细胞重建率分别是83%、73%、32%，血小板重建率分别是72%、60%、33%。 此外，该研究还显示：抗体阴性组、NDSHA阳性组、DSHA 阳性组移植后2 年总生存率分别是43%、29%、15%，移植后2 年无事件生存率为57%、50%、31% 。Cutler 等同样证明在双份CBSCT中，DSHA阳性与移植后患者较低的无进展生存期和总生