抗血管生成及抗血药物治疗肺癌研究进展.doc

肺癌抗血管生成机制及药物研究进展 赵向飞 聂青 康静波 摘要：抗血管生成已逐渐成为肺癌治疗中的重要途径之一，近年来新的抗血管生成药物层出不穷，抗血管生成的机制研究也不断深入，给肺癌治疗带来新的希望，本文就目前抗血管生成在肺癌中的研究进展进行综述。 关键词：肺癌 抗血管生成 靶向治疗 肺癌目前已成为发病率及死亡率第一位的肿瘤疾病，大约有80%初诊患者为晚期肺癌，化疗及放疗对患者生存期的延长已经进入平台期，靶向药物的出现为肺癌患者带来了曙光，其中针对血管生成的药物引起越来越多研究者的的兴趣，现将抗血管生成机制及药物在肺癌中的研究进展综述如下： 一、血管生成机制的通路调控 肿瘤血管生成包括血管出芽和非出芽两种形式，前者包括新生血管生成，后者指1、为肿瘤生长和转移提供营养和通路,其形成过程包括:肿瘤组织释放血管生成刺激因子、血管周围细胞外基质重塑及基膜降解、内皮细胞增殖迁移、新生血管形成。肿瘤血管的生成调控机制十分复杂，目前尚不明确，促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素[1,2]。这些血管生成因子可来源于肿瘤细胞、内皮细胞、基质细胞、血液和细胞外基质。血管生成是一个多步骤的复杂过程，涉及很多生长因子信号通路和系统[3]，其目前研究热点如下： 1.1 VEGF VEGF家族包括VEGF、VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E[4，5]，包括5 种异构体,即: VEGF-121、145、165、189 及206。其中VEGF-121、145 和165 以可溶形式分泌到细胞外, 因而容易被测定,VEGF-189 及VEGF-206与细胞结合紧密, 不易被测定。VEGF对于三个酪氨酸激酶受体具有高度的选择性，VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3，通过受体的二聚化及自身磷酸化而激活。几个研究表明VEGF表达和肿瘤血管密度（IMD）直接相关，并且和患者生存期呈负相关，进一步的研究表明VEGF189和高IMD相关，同VEGF-121、145 和165不同，VEGF-189是膜蛋白，故可能更有助于非小细胞肺癌的血管生成，而其所占VEGF表达不超过10%[6]。 VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3 是细胞表面的三个受体[7、8]，VEGFR-2的受体在肿瘤血管生成的关键，因为它的活化会导致内皮细胞增殖，存活和迁移。受体VEGFR-1通过血管内皮生长因子造血干细胞移植刺激调节作用。 VEGFR-3的介导淋巴管，与淋巴结转移关。VEGFR-1和肿瘤受体VEGFR-2的激活参与了血管内皮细胞前体MMPs是一大组金属离子依赖的蛋白酶,它的催化区含有1个保守的Zn2 +结合片段,目前已明确人类MMPs有20 余种。MMPs有相似的结构特点,其分子基本结构由氨基端的信号肽和前肽区、中间的催化区和羧基端的类血红素结合蛋白区构成。近年来的研究发现,MMP-9在肿瘤侵袭转移中的作用,除了降解细胞外基质( ECM) ,还能促进肿瘤血管生成,而后者是肿瘤生长、转移过程中的关键因素。基质金属蛋白酶-9 (matrixmetallop roteinase-9, MMP-9)是MMPs中相对分子质量最大的酶,以酶原形式分泌,需经活化后才能发挥作用,其主要功能就是降解Ⅳ型、Ⅴ型胶原和明胶,与肿瘤血管生成和侵袭转移能力有关[10]，MMP-9可降解ECM中的Ⅳ型、Ⅴ型胶原和明胶,促进肿瘤侵袭转移。在降解ECM的同时,MMPs能为新的血管生长提供空间。Suzuki等认为在肿瘤侵袭转移中,MMPs不仅可降解细胞外基质,还能促进新生血管的形成。MMPs不仅仅是VEGF的促进因子,也是bFGF、TGF 等其他生长因子的促进因子, 同时MMPs还可以直接作为促血管形成因子参与肿瘤新生血管的形成[11]。MMPs能有助于新生血管的形成,MMPs主要参与血管内皮细胞穿透基底膜形成毛细血管出芽过程[12]。张尧等研究发现MMP29参与了肾细胞癌的血管生成和侵袭、转移[13]。江忠清等报道,MMP-9参与了宫颈癌血管生成的正性调节并起重要作用，研究结果显示肺癌MMP-9表达阳性者MVD值高于MMP-9表达阴性者,证实MMP-9参与了肺癌新生血管的形成。MMP-9通过降解ECM、促进肺癌血管生成,从而促进肺癌侵袭转移[14]。 3、EGFR EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物,是一种N连接糖蛋白。其前体是含有1210个氨基酸残基的多肽,经剪切加工切掉N末端的一段序列成为含有1186个氨基酸残基，N端糖基化与EGFR转运到细胞膜,从而表达相关功能[15]。Casanova 等发现，在肿瘤的演进过程中，EGFR缺陷将会阻碍血管进一步发展。免疫组化染色发