药物化学实验210-讲义.doc

药物化学合成实验 实验一 阿司匹林（Aspirin）的合成 一、目的要求 1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。 2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。 二、实验原理 阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为： 阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。 合成路线如下： 三、实验方法 （一）酯化 在装有搅拌棒及球形冷凝器的100 mL三颈瓶中，依次加入水杨酸10 g，醋酐14 mL，浓硫酸5滴。开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至70℃时，维持在此温度反应30 min。停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150 mL冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。 （二）精制 将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10 min，趁热抽滤。将滤液慢慢倾入75 mL热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，置红外灯下干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），测熔点，计算收率。 （三）水杨酸限量检查 取阿司匹林0.1 g，加1 mL乙醇溶解后，加冷水定适量，制成50 mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30秒内显色，与对于照液比较，不得更深（0.1%）。 对照液的制备：精密称取水杨酸0.1 g，加少量水溶解后，加入1 mL冰醋酸，摇匀；加冷水定适量，制成1000 mL溶液，摇匀。精密吸取 1 mL，加入1 mL乙醇，48 mL水，及1 mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀。 稀硫酸铁铵溶液的制备：取盐酸（1mol / L）1 mL，硫酸铁铵指示液2 mL，加冷水适量，制成1000 mL溶液，摇匀。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 思考题： 1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？为什么？ 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？ 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？ 巴比妥为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。mp.189~192℃。难溶于水，易溶于沸水及乙醇，溶于乙醚、氯仿及丙酮。 合成路线如下： 三、实验方法 （一）绝对乙醇的制备 在装有球形冷凝器（顶端附氯化钙干燥管）的250 mL圆底烧瓶中加入无水乙醇180 mL，金属钠2 g，加几粒沸石，加热回流30 min，加入邻苯二甲酸二乙酯6 mL，再回流10 min。将回流装置改为蒸馏装置，蒸去前馏份。用干燥圆底烧瓶做接受器，蒸馏至几乎无液滴流出为止。量其体积，计算回收率，密封贮存。 检验乙醇是否有水分，常用的方法是：取一支干燥试管，加入制得的绝对乙醇1 mL，随即加入少量无水硫酸铜粉末。如乙醇中含水分，则无水硫酸铜变为蓝色硫酸铜。 （二）二乙基丙二酸二乙酯的制备 在装有搅拌器、滴液漏斗及球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管）的250 mL三颈瓶中，加入制备的绝对乙醇75 mL，分次加入金属钠6 g。待反应缓慢时，开始搅拌，用油浴加热（油浴温度不超过90℃），金属钠消失后，由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯18 mL，10~15 min内加完，然后回流15 min，当油浴温度降到50℃以下时，慢慢滴加溴乙烷20 mL，约15 min加完，然后继续回流2.5 h。将回流装置改为蒸馏装置，蒸去乙醇（但不要蒸干），放冷，药渣用40~45 mL水溶解，转到分液漏斗中，分取酯层，水层以乙醚提取3次（每次用乙醚20 mL），合并酯与醚提取液，再用20 mL水洗涤一次，醚液倾入125 mL锥形瓶内，加无水硫酸钠5 g，放置。 （三）二乙基丙二酸二乙酯的蒸馏 将上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液，过滤，滤液蒸去乙醚。瓶内剩余液，用装有空气冷凝管的蒸馏装置于砂浴上蒸馏，收集218~222℃馏分（用预先称量的50 mL 锥形瓶接受），称重，计算收率，密封贮存。 （四）巴比妥的制备 在装有搅拌、球型冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管），及温度计的250 mL三颈瓶中加入绝对乙醇50 mL，分次加入金属钠2.6 g，待反应缓慢时，开始搅拌。金属钠消失后，加入二乙基丙二酸二乙酯10 g，尿素4.4 g，加完后，随即使内温升至80~82℃。停止搅拌，保温反应80 min（反应正常时，停止搅拌5~10 min后，料液中有小气泡逸出，并逐渐呈微沸状态，有时较激烈）。反应毕，