培训课件-AMPK研究进展.ppt

在骨骼肌细胞过表达重组激活的AMPK时，可刺激葡萄糖的摄取，并伴随有GLUT1和GLUT4的转位。在脂肪细胞中，AMPK可以增加葡萄糖转运以及GLUT4的转位，该作用与胰岛素信号通路不尽相同。激活脂肪细胞GLUT4的转位，从而增加葡萄糖的转运，该作用有可能是通过p38 AMPK依赖的机制。 AMPK的激活引起磷酸果糖-2-激酶磷酸化，刺激2，6-二磷酸果糖产生，从而促进糖酵解。产生更多ATP。磷酸果糖-2-激酶有四种异构体，只有心脏型和诱导型异构体是AMPK的靶标。肝细胞中激活AMPK不仅可以通过抑制6-磷酸果糖2-激酶、L型丙酮酸激酶(L-PK)等抑制葡萄糖酵解，还能通过抑制果糖1，6-二磷酸酶抑制糖异生。以及通过磷酸化糖原合酶，抑制糖原合成。 3.抑制蛋白质和成 AMPK的激活将抑制mTOR及其效应器。AMPK可能通过调节mTOR通路，从而抑制蛋白质合成。降低mTOR对其效应器真核细胞启始因子4E结合蛋白、70kD S6激酶、核糖体蛋白S6激酶和真核细胞启始因子4G的磷酸化作用，进而抑制蛋白质合成，减少能量消耗。AMPK可能通过激活真核延长因子2(eukaryotic elongation factor-2，eEF-2)激酶，使eEF-2磷酸化失活，导致蛋白质合成受抑制。 4.诱导细胞凋亡 激活AMPK，通过c-myc或c-Jun N端激酶及其后的caspase通路，诱导胰腺β细胞凋亡；通过caspase通路诱导神经母细胞瘤的细胞凋亡。此外， 还发现在神经母细胞瘤中，AICAR活化AMPK后，通过激活核因子kB(nuclear factor-kappaB，NF-kB )，促进氧化应激诱导的凋亡。 5.促进血管生成，调节血管张力 AMPK激活有助于血管生成前Akt信号的维持，AMPK还可通过磷酸化激活内皮型一氧化氮合酶 ，产生一氧化氮，调节血管张力。通过舒张血管平滑肌，增加血流， 以改善缺血缺氧组织的血氧供应。 7.抗炎 AMPK的激活减少cAMP介导的上皮氯化物的分泌，从而减轻炎症反应。 8.对衰老细胞的调控 细胞经AMPK激活剂处理后出现衰老特性，与衰老相关的β-半乳糖苷酶活性增加以及P16INK4a表达增加。AMPK激活引起的衰老表型可能与HuR功能下降有关。 HuR 是RNA结合蛋白，AMPK抑制RNA结合蛋白HuR向胞质输出,以及HuR与编码增生性基因的转录本的靶向结合。 9.对心血管系统的调节作用 心肌缺血时，AMPK可被缺氧和氧化应激而激活。而AMPK的活化对缺血再灌具有保护作用，是应激状态下维持心肌能量稳态所必须的。AMPK是一种保护性蛋白激酶，对缺血性心肌损伤具有重要的防护作用。当心肌缺血时，免疫调节因子MIF(巨噬细胞移动抑制因子)可调控AMPK活性 而当MIF缺失时，上述调节会失控。 AMPK对心肌的保护作用可能是通过以下几个机制： ① 在心脏，AMPK可直接磷酸化并激活磷酸果糖激酶 2，产生2,6-二磷酸果糖，后者通过激活6磷酸果糖-1激酶增加糖原的分解。 ②AMPK在心肌缺血时可增加葡萄糖的摄入和糖酵解。 ③ 减少在缺血和再灌时心肌的损伤和凋亡。 此外，心肌缺氧时AMPK的激活还可以抑制蛋白合成，改善心肌肥大。AMPK还可以调节离子通道，改善心脏的传导功能。 谢 谢 蛋白激酶AMPK研究进展 韩吉春 主要内容 一．什么是AMPK 二．AMPK的分子结构 三．AMPK在组织中的分布 四．AMPK活性调节 五．AMPK下游靶标及其生物学效应 一.什么是AMPK 腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于真核生物中，主要协调代谢和能量的需要。激活AMPK，一方面关闭消耗ATP的合成代谢途径； 另一方面启动产生ATP的分解代谢途径能够调节机体的能量代谢，维持能量的供求平衡，故被称为“细胞能量调节器”。短期效应能调节能量代谢，长期效应能调节基因转录。 二．AMPK的分子结构 AMPK是一个异源三聚体蛋白，由α、β和γ3个亚单位组成。α亚单位起催化作用，而β和γ亚单位在维持三聚体稳定性和作用底物特异性方面起重要作用。每个亚单位都存在由2-3种基因所编码的异构体(α1， α 2、β1， β2和γ1， γ2 γ3)（图2），从理论上来讲， α、β和γ 的不同异构体可形成各种可能的组合,可能有12种。 α亚单位含有548个氨基酸，可分为催化区N末端