口服药物的生物利用度.doc

口服药物的生物利用度 摘要：本文通过检索国内外相关文献综述了口服药物的生物利用度的研究进展，特别归纳了提高口服药物生物利用度的方法。 关键词：生物利用度 口服药物 前体药物 微粒给药系统 1、概述 生物利用度是指制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与程度。生物利用度是反映所给药物进入人体循环的药量比例，它描述口服药物由胃肠道吸收，及经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口服剂量的百分比。口服给药是临床给药尤其是长期用药的首选给药途径。药物的口服生物利用度低不仅导致个体间和个体内差异、血药浓度波动大，同时增加生产成本，增大机体毒性的可能性。由于药物的物理化学性质和生物药剂学性质各异，所以导致口服生物利用度低的原因也呈多样化。随着高通量筛选和组合化学的发展，通常大部分有活性的化合物都属于难溶性化合物，其中40%以上的候选药物由于生物药剂学性质不佳而在药物开发研制过程中失败。FDA 工业指南（1997）根据药物的溶解性及膜通透性将所有药物分成4 类（生物药剂学分类系统，biopharmaceutical classification system, BCS）①高溶解性和高透膜性； ②低溶解性和高透膜性；③高溶解性和低透膜性； ④低溶解性和低透膜性。其中①类无生物利用度问题，易于制成口服制剂；④类最难输送，应采用其他给药途径。我们的主要任务就是采用各种制剂手段提高②③类药物的口服生物利用度。 影响生物利用度的因素 影响口服药物吸收的主要因素即药物的理化性质、药物在胃肠道的稳定性、药物透过肠粘膜吸收、药物在肠壁代谢及外向性载体转运等方面。【1】 ①药物的理化特性:立体化学结构(包括手性)、进入细胞膜的比例、分子量、分子体积、pKa、溶解度、渗透性、亲水亲脂性、化合物稳定性、分配系数、剂型特性(如崩解时限、溶出速率) 及一些工艺条件等。 ②胃肠道环境和解剖生理状态:胃肠道内液体的作用( 肠pH 值、胆汁的影响、淋巴液流量等) ，药物在胃肠道内的转运情况( 小肠上皮细胞中各种特异性转运系统和多药耐药性(MDR)、p-糖蛋白等) ，吸收部位的表面积与局部血流，药物代谢的影响，肠道菌株等。 ③其他因素:病理状态、基因差异、个体差异、种族差异、药物相互作用、药物与饮食、营养的相互作用等。食物对药物吸收的影响较复杂,随药物和受试动物种属的不同而不同。例如红游素、经氮节青霉素、茶碱、阿司匹林、水杨酸等适当增大饮水量可以明显提高生物利用度, 而氮节青霉素、四环素、强力霉素,地高辛等药物的口服吸收受饮水量影响不大。在空腹条件下如果一次服药饮水量超过500ml , 其药物的生物利用度反而降低。例如, 盐酸丙氧芬、甲磺胺心定、甲灭酸等。可能由于在空腹时水量过大、引起胃空速率太快, 肠蠕动增加、药物在胃肠道停留}山可太短，使药物吸收不完全【2】。由于不同的口服药物在人体内吸收代谢的部位、方式不同，运动对其生物利用度的影响也不同。高强度运动能降低大部分口服药物的生物利用度【3】。 提高口服药物生物利用的的方法 口服药物生物利用度低下的原因大致可归纳为3种:1、药物溶解度和溶出速率较少。2、药物的胃肠道黏膜渗透性较差。3、药物在体内快速消除。基于药物的溶解度和溶出速率较少导致口服药物生物利用度低下的改进方法主要围绕在增加药物的表面积、提高药物的溶解度或两种手段联合应用等方法上，如传统的成盐、增加增溶剂、助溶剂等方法。除此之外，通过改变难溶性药物的分子结构，选用合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高其与胃肠道黏膜的亲和性和透过性等，也是改善其口服生物利用度的有效途径，如近代发展起来的超微粉碎技术、固体分散技术、分子包合技术和乳化技术等。基于药物胃肠道黏膜渗透性较差导致口服药物生物利用度低下的改进方法主要围绕在使用吸收促进剂及延长药物在胃肠道的滞留时间等方法上，如选择表面活性剂，制成胃滞留制剂等，一些在胃肠道特定部位主动吸收的药物尚可制成定位释药制剂。由于药物的消除大多都与药物的浓度成正比，因此减慢药物的释放，使血药浓度维持在相对较低的浓度可以减慢药物的消除速度，故对体内快速消除的药物，制成缓控释制剂可能可以提高生物利用度。此外，其中一些方法，如微乳技术可能兼有增加药物的表面积、提高药物的溶解度，促进药物的吸收等多种作用，但微乳技术需要使用大量的对人胃肠道黏膜有损伤作用的表面活性剂，限制了微乳技术的广泛使用。 3.1 提高药物的溶解度及溶出速度 3.1.1合成水溶性前体 药物通过成酯、成盐，或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可增加难溶性药物的水溶性，有利于在胃肠道的吸收。前体药物在体内通过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。药物与无机酸成酯或成盐可显著改善其在水中的溶解性，进而改善其生物利用度和提高疗效。例如HIV 蛋白酶抑制剂安普那韦(