抑癌基因PTEN与细胞调控关系研究进展.doc

抑癌基因PTEN研究进展 摘要：PTEN基因是继p53之后的又一重要抑癌基因。其具有双特异性磷酸酶活性, 参与PTEN活性的缺失与人类多种疾病相关, 特别是在肿瘤的发生上极为常见。本文就 PTEN 诱导细胞凋亡抑制细胞周期抑制肿瘤细胞侵袭和转移抑制肿瘤血管形成研究新进展做一综述。 关键词：抑癌基因；PTEN；； PTEN是最早发现的具有磷酸酶活性的抑癌基因，能够维持正常的物质代谢和内环境自稳态，PTEN的低表达或缺失与肿瘤的进展及不良预后密切相关。抑癌基因PTEN是1997年由三个研究小组对基因蛋白结构特征、基因在肿瘤中的突变及基因调节表达等领域研究中克隆得到的，分别命名为第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因 phosphatase and tensin homologue deleted chromatosome 10, PTEN 、多发性进展期癌突变基因 mutation in multiple advancedcancer , MMAC 和由TGF-β调节的、上皮细胞富含的磷酸酶基因 TGF-βregulated and epithelial cell- riched phosphatase 1, Tepl , 现统称PTEN 基因[1]。细胞的信号转导系统沟通着细胞内外以及细胞之间的联系, 控制着细胞内几乎所有的生命活动。信号转导过程的异常发生将会导致机体的调节紊乱, 影响细胞生长、分化、代谢等各项功能而造成机体疾病。研究发现, 多数参与信号转导系统相关的蛋白是癌基因或抑癌基因的产物, 它们的异常表达与某些疾病, 特别是肿瘤的发生、发展密切相关。 PTEN 的结构特点 多分布于细胞浆和细胞核内, 在人体多处组织, 特别是心、脑、肺、肝及肾等组织中表达水平较高。PTEN 基因高度保守, 人、鼠及果蝇的PTEN蛋白有99.75%的同源性。PTEN 基因定位于染色体10q23.3, 由9个外显子和8个内含子组成, 全长约200Kb, 编码蛋白含有403个氨基酸, 其分子量约为560 000。PTEN 蛋白包括3个结构功能区: 一个氨基端磷酸酶区, 一个与脂质结合的C2区和由约50个氨基酸组成的羧基端区。PTEN 的主要结构功能区位于氨基端，N端磷酸酶区由外显子5中122～133 IHCKAGKGRTG 编码, 其氨基酸序列与蛋白酪氨酸磷酸酶及蛋白质丝氨酸、苏氨酸磷酸酶催化区的核心基序同源。此区中保守的半胱氨酸残基C129 若发生突变, PTEN 磷酸酶活性则消失, 从而使PTEN 失去抑制肿瘤细胞生长的能力。因为该半胱氨酸残基在磷酸转移反应中对中间体硫磷酸的形成起着关键作用。外显子7、8编码潜在的酪氨酸激酶的磷酸位点。 PTEN 诱导细胞凋亡 PTEN 诱导细胞凋亡与磷酸酯酶特性有关[2] 。活化的AKT进一步磷酸化多个与细胞死亡通路相关的靶蛋白, 如Bc l- 2家族成员BAD和caspase- 9, 使它们失活并帮助细胞逃避程序化死亡。抑癌基因PTEN 作为磷酸脂磷酸酶AKT激活BAD, BAD 磷酸化Bc l- 2 家族抵抗凋亡; PTEN 抑制PI3K /AKT, 激活capase- 3、capase- 9促进凋亡; 还阻止从线粒体释放细胞色素C和使Forkhead转录因子失活, 这些作用所诱导的基因过表达对细胞凋亡是至关重要的。PTEN /PI3K 调节PIP3浓度, 维持AKT活性平衡。在子宫内膜, 雌激素使PTEN 表达下调, 而孕激素使PTEN水平上调, 受雌孕激素的调节, PTEN 参与子宫内膜细胞的生长和凋亡[3] 。PTEN 的作用是维持PIP3的低水平, 能从PIP3上转移特异的磷酸基团, 使PIP2向PIP3的转化发生逆转, 从而抑制PI3激酶的磷酸化作用, 阻断Akt及其下游激酶的活性, 引起细胞凋亡。而失去PTEN的作用会导致PIP3 聚集和Akt高水平状态, 从而导致细胞不受各种凋亡刺激的作用。 PTEN 抑制细胞周期 PTEN 发挥生长抑制作用存在2种形式, 促使细胞停滞在G1 期或直接诱导细胞凋亡。Hara 等[4] 认为活化的Akt能拮抗PTEN介导的G1停滞和凋亡。但Akt的上游分子PI3K 活化却不能抑制细胞凋亡, 表明PTEN对凋亡通路影响的作用点在PI3K下游和Akt上游。PTEN抑制PI3K /Akt途径能特异性诱导p21、p27、p57等3 个CDK 抑制蛋白, 其中p27通过抑制细胞周期素A cyclinA 活性导致视网膜母细胞瘤蛋白 retinoblastom a gene, Rb 去磷酸化; p21 可有效抑制CDK2、CDK3、CDK4。Chung 等[] 的研究表明, 肿瘤的类型和特点决定了PTEN基因转染的表达程度, 而内源性P