缓释型抗肿瘤药瘤内注射治疗实体肿瘤的研究进展.doc

缓释型抗肿瘤药瘤内注射治疗实体肿瘤的研究进展 （文献综述） （复旦大学附属华山医院胰腺癌诊疗中心，上海 200040 杜卫东综述 华鲁纯 倪泉兴审校） 提要 由于实体肿瘤组织的生理障碍和其所在脏器与人体内环境之间的的生理屏障，全身系统化疗的治疗效果较差。将缓释型抗肿瘤药直接注射在实体肿瘤内，有可能克服这些障碍而达到选择性的大剂量治疗的目的，符合现代肿瘤学的用药方法，在实体肿瘤的治疗方面已取得了一定的进展。 关键词 抗肿瘤药 缓释剂 瘤内注射 实体肿瘤 中图分类号：R730.5 文献标识码：A 文章编号：1000-6877（2003）04-0221-03 为了增强抗肿瘤药的作用，各国医学工作者一直在下面两个方面进行着不懈地努力（1）：①研究抗肿瘤机制，研制出新型的抗肿瘤药物。②改变现有化疗药物的剂型和药代动力学特性，使之以最适宜的方式作用于肿瘤组织。对于实体瘤的化疗，后者的研究显得尤为重要（2）。 评价 选择性地大剂量应用抗肿瘤药物以杀灭肿瘤，是抗肿瘤治疗追求的目标。由于实体瘤生长过程存在着一定的生理特征，如间质张力高、血管供应相对较少、血液灌注不良等，这些生理上的障碍使实体肿瘤在生长过程中受到一定的制约，但也给肿瘤的药物治疗带来了困难。常规的全身性系统化疗往往无法在肿瘤组织中达到有效的药物浓度，要进一步提高药物浓度必须加大药物剂量，而传统意义上的抗肿瘤药都具有一定的毒副作用，加大药物剂量势必使病人不能耐受。有的肿瘤组织所在的脏器与人体的内环境之间存在着一些屏障，如血脑屏障等，故即使行区域性动脉灌注化疗，有时也不一定能达到疗效。肿瘤内直接注射抗肿瘤药有可能克服现有化疗方法的许多不足之处。 目前许多学者主张抗肿瘤药物持续静脉滴注（3），认为疗效好于静脉推注，即理想的用药方法是使抗肿瘤药以一定的浓度和时间在肿瘤组织内充分发挥作用，同时减少了毒副作用。近年来缓释制剂的研究取得了很大成绩，发展了控释给药系统（controlled release drug delivery system）和靶向给药系统（target drug delivery system）（4）。物理药剂学有关药物从基质中扩散的原理及生物药剂学有关药物从剂型中释放和吸收的研究成果成为控释给药系统的物质基础。传统剂型的频繁给药，往往使血药浓度波动的幅度大，或达不到有效血药浓度或可能高出其许多倍，而增加了药物的副作用；持续性给药也常常给病人带来不便，影响生活质量。缓释型抗肿瘤药注入实体瘤内，使肿瘤组织长时间与高浓度抗肿瘤药接触，避免了长时间持续静脉用药所带来的不便，同时，因为局部用药，全身正常细胞药物负荷少，从而将抗肿瘤药物的毒副作用控制在最小的程度。 前体药物及其基质的选择 植入式缓释抗肿瘤药应该尽量选用对肿瘤组织杀伤力强、局部渗透性和传导性好、局部组织能水解且经微血管、淋巴管清除率较低的药物为前体。 植入式缓释型抗肿瘤药应用的基质多种多样，主要分为高分子膜基质与生物可降解的聚合物两大类。高分子膜基质又分为：①疏水性聚合物，如硅橡胶、醋酸纤维素等。②亲水性凝胶，如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯醇丙基烯醇甲酯（Poly-HEMA）等，天然聚合物糊精、甲壳胺（chitosan）等也属这类物质。可生物降解的聚合物（biodegradable polymer）具有毒性低、生物相容性好、无致敏性、降解产物无害的特性，是控释给药系统中重要的一类基质。 基质与抗肿瘤药物的作用有一定的关系，它能影响抗肿瘤药物的浓度和缓释时间，即影响了抗肿瘤药物的作用（5）。基质对药物的吸附、阻滞、增粘、骨架连接等作用或膜的扩散屏障作用，降低了药物的溶解度、溶解速度、扩散速度、分配系数等，使药物的吸收变慢，作用延长，毒性降低，稳定性增高。许多缓释剂根据这些原理，将药物与高分子物质配伍，以延缓药物释放，达到长效的目的。 临床应用 3．1脑肿瘤 恶性胶质瘤是中枢系统最常见的肿瘤，一般而言，即使经过“标准治疗”（彻底的手术，加放化疗），患者的中位生存期仍不到一年。化疗可延缓复发，延长生存期（6）。由于血脑屏障的存在，多数抗肿瘤药到达脑肿瘤局部药物浓度低，化疗效果差，而全身性副作用大。90%的胶质瘤复发是在原发灶附近2cm处，远处转移的病例很少（7）。因此，预防胶质瘤复发的关键是彻底清除原发灶周围残余的肿瘤组织。虽然放疗对预防局部复发有一定的作用，但局部化疗更具有选择性和低神经毒性（8）。 美国Brem等（9）研制成缓释型BCNU，埋植于复发性脑胶质瘤瘤体内进行局部化疗，经随机、双盲、对照研究显示治疗组生存期较对照组明显延长，安全有效。另外几个大规模的临床试验亦显示，治疗组的中位生存期明显延长或长期生存者明显增多（10）。Hanes等（11）应用IL-2缓释剂瘤内