06化学制药生产工艺条件的探索总结.ppt

化学制药生产工艺条件的探索——影响因素 一、 反应物的配料比与浓度 基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。 非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。 对于任何基元反应，反应速度与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解： 1、化学反应按其过程，可分为： 简单反应：由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 复杂反应：两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。 质量作用定律：当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。 2、反应机理 A、简单反应（1）单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。如： （2）双分子反应 两个分子（相同或者不相同分子）碰撞时发生相互作用的反应。反应速率与反应物浓度的二次方成正比，亦称二级反应。 （3）零级反应 光化学反应、表面催化反应和电解反应，它们的反应速率与浓度无关，仅受其他因素（光强度、催化剂表面状态、通过的电量）的影响。 B、复杂反应 由两个或者两个以上基元反应构成的化学反应 （1）可逆反应 （2）平行反应 竞争反应，反应同时进行了几种不同的化学反应。（主反应、副反应） （3）连串反应 进一步生成另一种反应物。 如：乙酸氯化生成氯乙酸，氯乙酸反应生成二氯乙酸，再反应生成三氯乙酸。 如要控制主产物为氯乙酸时，则氯气与乙酸摩尔比应该小于1:11.所以控制氯气与乙酸的配料比可得到不同的产物。 二、加料次序 对热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次序对收率的影响不大。 热效应较大同时也可能发生副反应的反应，加料次序往往直接影响收率的高低。 三、反应时间与终点控制 GMP（Good Manufacturing Practice 良好作业规范）规定原料药的生产工艺对合成终点有两类控制：时间控制、反应终点控制。 适宜反应时间：主要取决于反应过程化学变化的完成情况，或者说反应是否已达到终点。 反应终点的控制：主要测定反应系统中是否尚有未反应的原料存在或其残存量是否达到一定的限度。 Q7A（原料药的优良制造规范指南） 规定“如果工艺规程规定有时限，应当遵守，以保证中间体或原料药的质量”。时间上的任何偏差都应当记录并解释原因。 四、反应温度和压强 1、反应温度 （1）温度对反应速率的影响 范特霍夫近似规则 如果不需要精确的数据或数据不全，可用范特霍夫规则大略估计出温度对反应速率的影响。 温度T对k的影晌：：Ｔ稍有变化，k有较大变化，尤其Ｅa较大时其变化更明显。 （A）升高温度更有利于Ｅa较大的反应进行； （B）一个反应在低温时速率随温度变化比在高温时显著得多。 由实验测得某一反应在一系列不同温度时的k值，以lgk对1/T作图，得一直线，直线的斜率为－Ｅa/ 2.303R ，在纵坐标的截距为lgA，利用直线的斜率，可求反应的Ｅa。 （2）温度对化学平衡的影响 吸热反应（ΔHo 0），T ，K ，有利。 放热反应（ΔHo 0）， T ，K ，不利。 2、压强 由于压强对固体和液体几乎无影响，因此，对无气体参加的反应，压强对化学反应速率的影响可忽略不计。 对于有气体参加的反应，其他条件不变时，改变压强，对化学反应速率产生显著的影响。根本原因是引起浓度的改变。 六、催化剂 1、定义：催化剂：可明显改变化学反应速率，而本身在反应前后的化学性质和数量均不发生变化的物质。 2、催化剂的基本特性 （A）催化剂能够改变化学反应速率，但它本身不进入化学反应的计量。 （B）催化剂对反应具有特殊的选择性 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。 3、活性及影响因素 （1）活性，催化能力，改变化学反应速率的能力，评价催化剂作用大小的重要指标之一。单位时间内单位重量（或单位面积）的催化剂在制定条件下所得产品质量。 （2）影响因素 a、温度 b、载体，分散、承载、黏合或支持的物质，如硅胶、活性炭、氧化铝 c、助催化剂，促进剂，单独存在无明显催化作用，若与少量活性组分混合，则可显著提高催化剂的活性、选择性、稳定性的物质。如：醋酸铋、钯金属 d、催化毒物，抑制催化剂的活性，选择性催化 4、酶催化剂 特殊的活性蛋白质，具有特异的选择性和较高的催化活性，所需反应条件温和，环境污染小，广泛应用于生物、制药、制酒及食品中。 （1）高效性，为其他一般催化剂的107-1013倍。 （2）专一性，只能催化一种或一类反应，反