培训课件--调血脂药.PPT

* 环A类型： 部分氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环己烷基取代则活性降低10000倍； 酯侧链的立体化学对活性无影响，若酯转换为醚则活性降低； 在R2位引入甲基可增加活性； 当R1为b-OH时可增加亲水性，可以对某些组织的专属性。 环B类型： W、X、Y可以为碳或氮，n为0或1； 4-氟苯基与中心芳环不能限制在同一平面上，否则活性丧失； 当R为芳烃时能提高亲脂性和酶的抑制活性 * 调血脂药物 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 胆汁酸结合树脂 与胆酸结合，减少胆酸 植物固醇类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 苯氧烷酸酯类 烟酸类 * 胆固醇生物合成 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 * 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率 氯贝丁酯 Clofibrate * Gemfibrozil吉非贝齐 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物 应用于临床的约30个 Gemfibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。 * 吉非贝齐-苯氧基烷酸类 吉非罗齐 Gemfibrozil 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid * 合成 丙二酸二乙酯合成法 巴比妥药物的合成 * 吸收和代谢 在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占5% 代谢物大都随尿排出 * 作用 有明显的降甘油三酯作用 主要降低极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL）降低较少 作用机制尚不完全清楚 已知能抑制肝脏分泌脂蛋白（尤其是VLDL）、抑制甘油三酯合成 还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用 * 其他苯氧烷酸类药物 * 苯氧烷酸类药物的构效关系 异丁酸结构是活性必需的关键基团，含酯的化合物是前药，需要代谢或水解致活。 含取代基的芳香环保证了药物的亲脂性，增加苯环数目活性有增强趋势。 大多数此类药物为苯氧异丁酸衍生物，吉非贝齐?在氧原子和异丁酸间插入了三个碳的间隔基团，活性保持 * 烟酸及其衍生物 烟酸　Nicotinic acid 维生素B5 或 维生素PP * 烟酸的前药 * 作用特点 Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱 Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值 最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白LP降低药 * 调血脂药物 胆汁酸结合树脂 与胆酸结合，减少胆酸 降低LDL （15% to 30%），升高HDL （3% to 5%）. Triglyceride无作用 副作用：胃肠道 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 降低LDL (18% to 55%) 和 triglyceride (7% to 30%). 升高HDL （5% to 15%） 副作用：横纹肌和转氨酶 苯氧乙酸酯类 降低LDL （5% to 20%）和 triglyceride （20% to 50%）.升高HDL （10% to 20%） 副作用：消化不良，胆结石 烟酸类 降低LDL （5% to 25%）和 triglyceride （20% to 50%）.升高HDL （15% to 35%） 副作用：面红，高血糖 * 调血脂药物 Lipid Regulators 抗血栓药 血栓的形成与分解 导致血栓形成的主要因素 血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集 血流淤滞 凝血因子的激活促使凝血酶的形成 纤溶活性低下 抗血栓药及其特点 抗血小板药：多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、噻氯匹定等 抗凝血药：多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等 溶血栓药：多以生化药物为主，如尿激酶、链激酶等 氯吡格雷Clopidogrel S-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯 选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集 氯吡格雷的制备 * Clopidogrel 手性药物，S构型右旋，药用为其硫酸盐 前药，需在体内代谢后才有活性 预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等 * ozagrel Prasugrel普拉格雷 替卡格雷 阿司匹林Aspirin 解热镇痛药，54年发现其能