培训课件--糖尿病和高血脂症个体化药物治疗刘昭前.PPT

他汀类药物降低血浆低密度脂蛋白胆固醇 的幅度在个体间差异由1 0 ％ ～ 7 0 ％不等 常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大 严重副反应例如横纹肌溶解大多发生在使用剂量过大或同时服用影响该类药物代谢的其他药物情况下 个体化用药 基因多态性 药效学相关的基因多态性 药动学相关的基因多态性 Aguilar-Salinas CA,　Atherosclerosis,1998,141:203-207 药物效应个体差异 与他汀类药物药效学相关的基因多态性 目前已发现多个可作为冠心病遗传标记的基因位点突变，尽管携带不同突变等位基因的患者使用他汀类药物治疗后均会产生降脂效果，但他汀类药物更倾向于改善携带高危心血管相关基因突变患者的心血管事件发生率及死亡率。 药物效应个体差异 分子标记 相关生理功能 高危等位基因 1 载脂蛋白E（ApoE） 在肝脏参与合成极低密度脂蛋白，参与脂质的准运和分布。 ε4等位基因（与ε2和ε3等位基因比较） 2 β-纤维蛋白原 促进动脉粥样硬化斑块的生成 -450G/A(野生型为-450G/ G) 3 胆固醇酯转运蛋白（CETP） 胆固醇逆向转运过程的关键蛋白，介导不同脂蛋白间的脂质转换 TapⅠ基因多态性的B1等位基因（对应的是B2的等位基因） 4 肝酯酶（HL）) 脂解酶的一种，主要负责三酰甘油、LDL、HDL的代谢 C等位基因（与T等位基因比较） 药效学相关的基因多态性 与他汀类药物反应性相关的分子标记 分子标记 相关生理功能 高危等位基因 5 脂蛋白脂肪酶（LPL） 脂蛋白脂肪酶对于乳糜微粒和VLDL中的三酰甘油代谢发挥重要作用 Asp（9）Asn基因突变 6 血小板糖蛋白Ⅲ 诱导血管内皮细胞增殖 PIA2 多态性 7 基质降解酶Ⅰ 一种基质蛋白，同动脉粥样硬化的血管重构和粥样斑块的破裂有一定关联性 6A等位基因（与5A等位基因比较） 8 HMG-CoA还原酶 胆固醇合成的限速酶，为他汀类药物作用的靶标 SNP12和SNP29 9 胆固醇7α羟化酶和ABC转运子G5/G8 两者共同影响肝细胞内胆固醇含量 ABCG8D19和CYP7A1启动子A-204C多态性 药效学相关的基因多态性 药动学相关的基因多态性 与他汀类药物药动学相关的基因多态性 CYP450药物代谢酶 阿托伐他汀和洛伐他汀都是Ｐ糖蛋白的底物 ABC转运子家族（ABC transporter） CYP3A4参与阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀的代谢 氟伐他汀和西立伐他汀还有部分被CYP2C9及CYP2C8代谢 普伐他汀不依赖于 CYP系统代谢，主要以原形从体内消除 有机阴离子转运子（OATP ） 普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀都为的OATP－Ｃ底物 CYP3A4 A-290G 基因突变 阿托伐他汀治疗52周后，启动子区为GG纯合子者血清LDL-C水平明显高于野生型等位基因携带者。 Kajinami K, Am J.Cardiol.2004,93(1):104-107 CYP3A4 M445T 基因突变 阿托伐他汀治疗前，MT杂合子血清LDL-C比MM纯合子低11.2% (P = 0.02)，表明这个突变直接影响基础脂质代谢 治疗后，MT杂合子血清LDL-C降低的幅度虽然无统计学意义，但两组之间血清LDL-C绝对值的差距进一步扩大，提示M445T变异也可能影响阿托伐他汀的疗效。 Kajinami K, Am J.Cardiol.2004,93(1):104-107 CYP2C9*3基因型 Kirchheine等研究了CYP2C9*3对氟伐他汀药动学的影响，发现口服氟伐他汀后，*3/*3基因型健康受试者口服氟伐他汀的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）是*1/*1基因型受试者的3倍，峰浓度（Cmax）是*1/*1受试者的2倍。因此，*3/*3基因型的个体需要考虑由于被代谢的他汀类药物浓度过高产生的副作用。 Kirchheine.Clin Pharmacol Ther 2002,71:286-296 MDR1基因C3435T多态性 服用阿托伐他汀后女性CC型携带者血清LDL-C下降最少。男性中则无此种相关性。各基因型组LDL-C升高的幅度依次为CC＞CＴ＞ＴＴ ABC转运子G8等位基因D19H多态性 携带ABC转运子G8等位基因H19患者血清LDL-C下降幅度显著大于DD纯合子。 Kajinami K, Atherosclerosis 2004, 175:287-293 OATP-C基因多态性C521T (Val174Ala） Niemia等证实芬兰人群中基因多态性C521T (Val174Ala)影响普伐他汀的药动学，普伐他汀总清除率和非肾脏清除率在各基因型依次为CCCTTT。 Niemia