培训课件--CADASIL诊断治疗.ppt

诊断方法 病理学： 神经病理改变为侧脑室周围基底节丘脑和脑干的多个深部位腔隙性梗死及广泛弥漫性白质髓鞘脱失，病灶常对称分布 。 诊断方法 病理学： 光镜下可见: 颅内受累部位的小动脉内膜下纤维增生和透明样变性，内膜纤维素样坏死，炎性细胞浸润和血管壁间水肿; 诊断方法 病理学： 电镜下超微结构显示: 小动脉内膜基底层正常，中层明显增厚肿胀变性，形态不规则，沉积物中含胶原及弹性碎片，可见电子致密嗜饿颗粒物质(GOM) 沉积于血管平滑肌细胞(VSMC)表面褶皱内，该颗粒除出现在颅内血管，还可以在皮肤、周围神经、肌肉活检组织中发现. 诊断方法 病理学： 小动脉微动脉病变是该病的主要致病机制，病变主要累及进入深部脑白质的穿通动脉，是一种非动脉粥样硬化，非淀粉样变性动脉病。早期血管中层平滑肌细胞(VSMC) 缺失变性，非淀粉样蛋白沉积及血管中膜纤维化是CADASIL血管的特征性改变. 诊断方法 病理学： 目前公认的诊断 CADASIL疾病的金标准: 小动脉平滑肌细胞表面发现嗜锇性颗粒状致密沉积物(GOM) 及Notch3基因检查发现突变 诊断方法 病理学： Tikka等对131例CADASIL患者的皮肤活检电镜下GOM沉积与Notch3基因突变的一致性进行了相关研究，指出两者的相关性为100%。 皮肤活检在电镜中发现GOM敏感性较低（应与基因检查相结合）。 诊断方法 Notch3基因： CADASIL是位于19号染色体上Notch3基因突变所致的显性遗传性脑小血管疾病，目前认为该病的核心发病机制是与Notch3基因突变相关的血管平滑肌细胞退行性病变。 平滑肌细胞的损害导致其分泌的内皮细胞生长因子减少而引起血管内皮细胞破坏，引起脑血管自我调节功能障碍和血脑屏障的破坏，最终导致低灌注腔隙性脑梗死白质缺血性脱髓鞘的发生 诊断方法 Notch3基因: Notch3基因位于19P13.1-13.2，由33个外显子组成，编码2321个氨基酸，只在血管平滑肌细胞表达跨膜受体，该受体兼有信号转导功能。 诊断方法 Notch3基因 Notch3基因突变影响 血管平滑肌细胞 血管内皮细胞和周细胞 免疫细胞 肌纤维 诊断方法 Notch3基因： 基因突变致病3种假说 信号转导通路异常; 细胞外受体蛋白异常堆积; 受体蛋白细胞内转运和成熟障碍； 较为确切的发病机理有待进一步研究 诊断方法 Notch3基因： 目前已发现超过160种基因突变，包括错义点突变、框内缺失突变和剪切突变，其中95%为错义点突变，突变位点绝大部分位于2-24号外显子，尤其以4外显子多见，其次为3、5、6、8、11、18号外显子。因此在进行基因检查时，我们可以着重筛查上述外显子以提高诊疗时效 诊断方法 诊 疗 流 程 诊断方法 诊断标准 诊断方法 这是一组原因不清楚的遗传性脑小血管病, 其发病年龄、临床表现、MRI改变与CADASIL类似, 临床表现包括步态异常、构音障碍、感觉运动缺陷及进行性痴呆。MRI显示脑白质大片多发低密度灶,脑干、基底节和脑白质多发性腔隙性梗死。病理检查发现大脑深穿通动脉的管壁增厚伴随玻璃样变、纤维化和内弹力板断裂,中层平滑肌细胞变性。血管平滑肌细胞表面无GOM, 也无Notch3基因突变。 鉴 别 诊 断 遗传性疾病 1.常染色体显性遗传的家族性皮层下血管性脑病 诊断方法 发病年龄比CADASIL略早, 多在25~ 30岁发病, 具有常染色体隐性遗传特点,家族中有近亲结婚史,患者多有秃头和腰痛症状,出现进行性智能障碍、锥体束征及假性延髓麻痹。MRI检查可以发现脑白质多灶性或融合性病灶。病理检查发现严重的动脉硬化,血管内膜纤维增生、中层玻璃样变、内弹力板分裂和肥厚,导致管腔向心性狭窄。血管平滑肌细胞表面无GOM。 鉴 别 诊 断 遗传性疾病 2.隐性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病 (Maeda综合征) 诊断方法 是一组累及全身血管的显性遗传性血管病, 致病基因位于3p21.1-p21.3。中年以后发病,出现反复的脑卒中样发作、痴呆和不同程度的精神症状,但伴随进行性视力下降、肾功能不全或蛋白尿为其特点。偏头痛更常见,眼底动脉出现迂曲、渗出和微动脉瘤形成,与CADASIL的单纯眼底动脉狭窄不同。头颅MRI出现脑白质和皮层的灶性或弥漫性损害以及占位样改变, 病灶有强化。病理改变特点是毛细血管基底膜多层样肥厚,血管平滑肌细胞表面无GOM。 鉴 别 诊 断 遗传性疾病 3.遗传性内皮细胞病伴随视网膜病、肾病和卒中 诊断方法 偏头痛在高加索CADASIL患者多见, 出现在疾病的早期,国内CA