培训课件--中药补充申请药理毒理技术要求程鲁榕.ppt

* * * 药物 * * * * * * * * XXX 原说明书的用法用量 预防血栓栓塞性疾病：25-50mg/次 申报规格为15mg - 规格小于临床单次最小剂量 - 未提供变更规格依据。 案 例 6.变更药品处方中 已有药用要求的辅料。 　　　 　 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。 ±：指根据申报品种的具体情况要求或不要求。 　 6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。 如制剂辅料变化对药物的吸收利用影响较大 处方含化学药物，应注重辅料改变对药物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料 辅料：关注对药物的影响 - 苯妥英钠胶囊事件 硫酸钙- 乳糖 - 磺胺酏剂事件 乙醇- 二甘醇 辅料：关注其本身及与药物作用的影响 β-环糊精： 肾毒性、溶血 羟丙基β-环糊精： 大鼠给药2年 - 胰腺癌 糖精钠：与磺胺类药物- 过敏 长期、大量- 动物膀胱癌 含特殊辅料的制剂 特殊辅料或载体： β-环糊精、纳米载体… 纳米载体 纳米粒（0.1～100nm）有改善难溶药的口服吸收，具控释、缓释、靶向或定位释药优点。 安全与其粒径有关— 当粒径降低到一定程度，原无毒、低毒的可能出现毒性或毒性增强，如某些纳米材料可穿过血脑屏障，胎盘屏障等，并在某些器官如肝、肾、骨髓分布增加 - 特殊毒性。 7.改变影响药品 质量的生产工艺。 　附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 　7.改变影响药品质量的生产工艺。 　四、注册事项说明及有关要求 5．注册事项7，改变影响药品质量的生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理等方面的对比试验研究资料… 　7.改变影响药品质量的生产工艺。 药物粒径可直接影响溶解度、溶解速度- 疗效？ 例如： - 微粉化的醋酸炔诺酮 溶出速率明显加快 临床：微粉化的包衣片比未微粉化活性约大5倍。 - 超微粉化的灰黄霉素 原来溶解度很小 超微粉化比一般微粉化，治疗真菌感染的血药 浓度高、用药剂量小 　7.改变影响药品质量的生产工艺。 将原药材全部打粉 部分醇提，部分打粉 - 药用物质基础的改变？ 考虑： - 药效 - 急性毒性 - 长期毒性 处方含雄黄 工艺改变： 遇热分解氧化为三氧化二砷 毒性试验？ 案 例 　7.改变影响药品质量的生产工艺。 考虑分阶段进行动物药代、药效、毒理 改变体内吸收、分布、代谢、消除 某些特殊制剂 - 微粉化 - 纳米制剂 毒理研究可根据药代考虑 急毒、长毒 … - 侧重比较试验 9.替代或减去国家药品标准 处方中的毒性药材或处于 濒危状态的药材。 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。 　四、注册事项说明及有关要求 6.注册事项9，替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材，是指申请人自行要求进行替代或减去药材的申请，不包括国家规定进行统一替代或减去药材的情形。 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。 （1）申请使用已获批准的中药材代用品替代中药成方制剂中相应药材。应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和临床试验资料