培训课件--基因检测使临床用药更安全有效.ppt

华法林：Warfarin 双香豆素类抗凝药；口服，长期服用。 抑制维生素K依赖性凝血因子的活化起到抗凝作用。 治疗和预防： 心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓； 心脏瓣膜修复术； 防止髋关节手术静脉血栓； 预防复发性血栓栓塞心房颤动（心率紊乱）。 治疗效果 出血风险 华法林使用的问题 治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL； 个体化差异大； 药物起效和失效缓慢； 需要频繁调整药物剂量：凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR） 国际标准化比值 (INR) INR = (patient PT/mean normal PT)ISI INR 2.0 ~ 3.0 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了 华法林临床使用的易用性。 确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！ 运用华法林抗凝治疗的同时，也成倍地增加了患者出血的发生率，甚至是危及生命，尤其是在治疗初期的数周到数月内。据估计，服用华法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次发生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。 使用华法林的另一个特点是其稳定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。与欧洲人相比，中国人对华法林的抗凝作用更为敏感，所需的稳定剂量比欧洲人要低40％-50％，而不同个体间稳定剂量的差异可达20倍以上。 基因检测指导华法林用药 CYP2C9：与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关[1]。 VKORC1：华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。 Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin [J] . Blood , 2005 , 105:645-9. Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 [J]. Nature , 2004, 427(6974):537-41. 2007年8月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明CYP2C9和VKORC1遗传差异可能影响其对该药物的反应。 并建议在使用华法林治疗前进行CYP2C9和VKORC1基因检测。 基因型预测起始剂量 FDA华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。 综合数学模型预测起始剂量 国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。 联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成。 共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析。 Legend for use of algorithms: ? Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc… ? VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero ? VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero ? VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero ? CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero ? CYP2C9 *1/*3 =