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脂质体在超声药物和基因传递中的应用 摘要 作为药物和基因传递系统的脂质体在大多数药物治疗中起到重要的作用。近来，在超声控制药物释放和超声增强药物传递系统中，脂质体用来包裹气体和药物。通过不同的方法制备可发生压中风氧化亚氮成核惰性冲击波击穿惰性空化核超声造影剂超声造影剂许多种成纤维细胞软骨细胞 中国仓鼠卵巢HeLa, NIH/3T3C127I [13,14], 前列腺癌DU145[7],还有许多组织比如肌肉[15-18],肝脏[19,20],肺[19], 脉管系统[],大脑,和肿瘤部位[8,24-26]. 超声造影剂血清白蛋白 聚合物 磷脂脂单层回声脂质体回声脂质体回声脂质体回声脂质体脉冲回声脂质体引导概述DNA，并且有较低的免疫反应在基因传递中[35,36]。由于高稳定性，提高生物分布和在血液中的最优循环性，有些脂质体处方已被FDA认证[4]（表1）。 脂质制剂最初被修饰形成气体包囊作为靶向造影剂回声脂质体位于 回声脂质体 体和脂质壳的性质[47]比如气体跨过脂质壳的扩散速度[48,49]，脂质层的厚度和微泡的粒径[50,51],和人血清和血清蛋白的存在[52]. 图1.脂质体的脂质双分子层示意图。 根据制备方法，三种基本的回声脂质体回声低压全氟丙烷管形瓶超声仪生物素抗生物素蛋白键低压回声甘露醇升华干燥冷冻保护溶质甘露醇甘露醇破裂回声Henry方程解释。因为大多数气体的溶解度很低，脂质体包裹气体需要增加气体在水溶液中的数量。根据Henry方程，气体的溶解度与液体上方气体的压力成正相关。当气体的压力比周围温度对应的平衡饱和气压值低，相当，或者高时，溶液被称为不饱和，饱和或者过饱和。因此，随着压力增加，溶液中气体分子的浓度也增加。随后的冻干步骤可能有两个目的，增加溶解气体的局部浓度和大量气体中小块核的形成。这一步骤不仅将空气包裹而且也将溶解于水相中的药物一起包裹[54]。 最近，一种新的生产有声学活性的脂质体已被研究，通过生物素-抗生物素蛋白键使脂质体和气体囊泡连接。每个微泡周围可连接平均直径200nm和100nm的脂质体分别高达1000和10000个（图2C）。药物和基因可用传统的方法装载于脂质体中。连接脂质体和微泡的键，含有5%的聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰乙醇胺-生物素（PEG-DSPE-生物素），很大程度上取决于抗生物素蛋白的浓度（高于抗生物素蛋白浓度10nM）。脂质体-忍耐性强的微泡随着声波振动并且逐渐瓦解，方式与微泡造影剂造影剂造影剂失配波成像 图2.三种不同类型的回声脂质体示意图。A).表示一种回声脂质体的结构，水相内容物通过超声释放。在制备过程中希望有大量的不均一性存在，以致于气体和水相室的比例有很大不同。然而，所有脂质体是单层是不可能的。B).含有C3F8气体的PEG修饰的回声脂质体结构。C).表面载有脂质体的微泡。微泡由5% DSPE-PEG2k包衣，并通过5%DSPE-PEG2k-生物素与载有5%DSPE-PEG2k-生物素和5%NBD-胆固醇胆固醇 3.药物装载和超声刺激释放 脂质体可以装载大量制剂，包括亲水性和亲脂寡核苷酸阿马诺嗪柔韧环糊精内皮速度阿马诺嗪输出阿马诺嗪阈值MHz，MI=0.27），4.5MHz谐波MHz 基本的B型超声B型超声阿马诺嗪Akowuah等比较了SonoVue，BR14?和阿马诺嗪pGL3萤光素酶血管平滑肌细胞全氟化碳阿马诺嗪SonoVue和BR14?是磷脂稳定的囊泡[72].这两种脂质稳定的囊泡中，SonoVue的基因传递效率是阿马诺嗪200 kPa, 2.25 MHz），脂质壳内的气体可稳定的振摇，在高压时（大于300 kPa, 2.25 MHz），气泡破裂是很重要的[74]。据报道，在1.00 MHz和1.3 MPa条件下超声将导致脂质壳囊泡从2um膨胀到大约20um。从绒(毛)膜尿囊的冲击波脉管的MHz下，药物的对流传递速率是在0.5MPa压力下为188.6um/s，在1.3MPa压力下为362.5 um/s[75]。 药物通过超声空腔的形成来提高转运的效率很大程度上与药物成分和超声造影剂到生物膜的距离有关。Kodama等人发现转运膜的通透性被诱导当其在距离囊泡中心5um内，在这个距离内外源性的分子可以被转运到细胞质pDNA摄入到培养细胞的细胞质而不是细胞核[77]。 5.药物和基因传递的超声成像 既然回声脂质体可以容易地为超声诊断成像[42,43]，含有药物的回声脂质体同样有用于超声的潜力。因此可以用于监测药物的传递，至少当有声学活性的脂质体被用于传递装置[78]。 除了用于监测传递外，对于局部药物传递，装载药物的回声脂质体还有其它重要的优点。它们独特之处在于，因为超声可以聚焦到局部，并且调整相关的强度和脉冲频率，可以运用于靶区使生物学效应达到最优化。因此，在