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1 、Nrf2 外源性化合物进入机体后，经生物代谢转化，可能形成活性代谢物而引起机体化学 / 氧化应激的发生发展。转录因子 NF-E2 相关因子 2（Nrf2）是细胞防御这些应激的重要调节因子，可通过调节许多细胞保护性基因的表达，对细胞的毒性损伤起保护作用。在胞质中表达，受应激后由细胞质向胞核中转移PKC 蛋白激酶C(protein kinase C) 4、ERK 细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase） 5、PI3K磷脂酰肌醇 3 激酶 6、Bcl-2 是细胞凋亡中最主要的抗凋亡因子。Bcl-2 表达增加、Caspase-3 表达减少可对细胞凋亡损伤起保护作用 细胞凋亡又称为程序化细胞死亡（Programmed cell death,PCD），细胞凋亡是指在外部诱发因素和内部调控因素的共同作用下，使决定细胞死亡的相关基因的表达上调，从而导致细胞死亡，是有别于细胞坏死的，以细胞核的 DNA 片段化、胞膜皱缩表面形成泡形成凋亡小体及染色质固缩边集为主要特征的细胞主动死亡过程，细胞凋亡中出现某些特征性标志，如染色体凝集和 DNA 断裂化等。 7、VEGFA（vascular endothelial growth factor A），中文名：血管内皮生长因子A。 血管生成刺激因素包括有一类称为“血管生成因子(antigenic growth factors)”的细胞因子，起着刺激新血管形成的作用。目前已经发现了一些血管生成刺激因子，如血小板源性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、转换生长因子(TGF)、血管内皮细胞生长因子A(VEGFA)等，其中在肿瘤血管生成中起关键作用的是VEGFA。 VEGFA蛋白由肿瘤细胞、巨噬细胞及纤维母细胞等分泌，广泛分布于人体许多组织，如腺体、肺、肝、肾、心肌等，但表达水平极低，其作用仅维持正常血管密度和基本渗透功能，维持营养物质。当出现肿瘤细胞之后，其表达水平一般会大大上升。有研究表明，VEGFA与肿瘤侵染性相关，与肿瘤易感性亦相关。 基因分子生物学功能血管内皮生长因子A(VEGFA)是最主要的血管内皮生长因子(VEGF)，为了与其他多种血管内皮生长因子相关蛋白相区别，以VEGFA命名。VEGF家族目前主要包括VEGFA（即VEGF）、胎盘生长因子、VEGFB、VEGFC、VEGFD和VEGFE，其中VEGFA是诱导肿瘤血管形成作用最强、特异性最高的血管生长因子。 VEGFA是具有高度内皮细胞特异性的有丝分裂原，在血管发生和形成过程中起着主要的调控作用。VEGFA之所以具有高度的内皮细胞特异性是由于该蛋白有3个高亲和性的酪氨酸激酶受体(RTKs)，分别为VEGFR-1/Flt-1、VEGFR-2/KDR/Flk-1和VEGFR-3/Flt-4。KDR 是血管形成的主要调控分子，具有明显的化学趋化和促分裂作用，与血管岛、血管形成和造血有关；F1t-l主要在内皮细胞排列形成管腔时发挥作用。这两种受体主要表达在内皮细胞上，虽然极少数造血细胞、单核细胞也有少量表达，但只有内皮细胞对VEGFA有应答反应，因此VEGFA是一个特异作用于血管内皮细胞的生长因子。 VEGFA蛋白的结构是由两条肽链通过二硫键构成的同源二聚体，主要由内皮细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞产生，普遍存在于中枢神经系统、生殖系统以及肿瘤组织中。其主要功能包括：①选择性增强血管内皮细胞有丝分裂，刺激内皮细胞增殖并促进血管形成。②升高血管尤其是微小血管的渗透性，使血浆大分子外渗沉积在血管外基质中，为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供营养。 VEGFG在血管生成、肿瘤生长以及缺血性疾病中扮演着重要角色。在体外实验中，缺氧可诱导VEGFA表达。这可能是由于缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor-1，HIF1)作用于VEGFA基因的5’端的缺氧反应元件，提高了VEGFA的转录效率。生成的VEGFA蛋白与其受体结合，通过PKC、NOS、AKT、MAPK等途径诱导血管生成(图1)。基因对疾病发生的影响 VEGFA在甲状腺癌的发病过程中起重要作用。它作为血管生长的主要推动因素，可以直接促进甲状腺血管内皮细胞的生长或增加血管的通透性，为成纤维细胞和内皮细胞提供基质，从而促进肿瘤血管的形成。 上世纪70年代，Folkman在《新英格兰医学杂志》中首次提出了肿瘤生长依赖于新血管生成的理论假说。在随后的科学研究中，该假说被进一步证实。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。如果没有血