黄芪在急性肺损伤的保护作用机制【参考】.docVIP

黄芪在急性肺损伤的保护作用机制 黄芪为传统中药，黄芪作为益气养血的扶正药物，具有补气固表、利尿托毒、敛疮生肌的功能。黄芪注射液含有活性较强的三萜皂甙、黄酮类、多糖类、氨基酸和微量元素，能抗菌、抗病毒、提高机体免疫功能[1]。在急性肺损伤（ALI）过程中炎细胞浸润、氧自由基损伤、细胞凋亡发挥主要作用，本文对黄芪抗ALI作用机制做一综述。 1.抑制炎症 ALI发生和发展存在过度失控的炎性反应，其病理改变伴有PMN渗出、趋化、聚集并与血管内皮细胞黏附，释放大量炎症介质，导致肺血管内皮损伤，通透性增加，水分、蛋白质聚集于肺间质和肺泡内，引起肺顺应性降低，通气／血流比例失调，低氧血症等改变。细胞因子的过度表达及其相互作用是发生ALI的重要原因，调控机体炎性反应是治疗ALI的根本手段。已有研究证实，SAP时肺组织内NF-κB激活伴有过度活化的炎性细胞，可释放多种与ALI关系密切的炎症介质，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 、PAF等，NF-κB的活化是急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征(ALI／ARDS)发病过程中各种细胞因子、趋化因子和其他产物大量表达的前提，NF-κB参与许多细胞因子及炎性介质基因的转录调控，在炎性反应调节中起重要作用，与肺损伤的关系逐渐引起重视。NF-κB的产物NF-κB p65在肺组织中表达，尤其在细胞核内的表达可间接反映NF-κB的活性。因NF-κB是IL-6的转录调控因子，IL-6能诱导肝细胞产生急性反应蛋白(CPR)，对宿主自身破坏性炎症起增强作用，ALI时IL-6分泌增多参加炎症介质的级联反应，李臣鸿等[2]认为黄芪对肺损伤的治疗作用可能是通过抑制NF-κB的活化进而抑制炎症介质如IL-6的表达，从而减轻或中断炎症级联反应而对肺损伤起到治疗作用。TNF-α被认为是引起ARDS的重要细胞因子，他能动员、趋化、粘附、聚集、激活PMN，他能激活损伤的内皮细胞、血小板等进一步释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体酶等介质诱导组织细胞损害。多个研究证实[3-5]黄芪能减少血清中TNF-α, IL-6的生成，减轻肺损伤。IL-8是一个促炎因子，是强有力的PMN趋化和激活剂，参与ALI炎性反应，与ALI的发生和进展密切相关。ALI大鼠肺组织中NF-κb p 65和IL-8表达明显升高，ALI的发病机理可能与NF-κB p65和IL-8表达升高所致的炎性反应调控失衡有关；应用NF-κB抑制剂或调节NF-κB活性可明显降低SAP过程中肺组织内的炎症反应[6]。研究[7-10]发现黄芪对大鼠ALl有明显的治疗效果，可能与其下调NF-κBp65和IL-8表达有关。IL-1β介导PMN活化，活化的PMN粘附于血管内皮细胞，在趋化因子的作用下，大量在炎症部位聚集，使PMN脱颗粒和溶酶体酶释放，引起呼吸爆发。研究证实[11-13]黄芪可抑制肺组织巨噬细胞及中性粒细胞IL-1βmRNA表达。同时内毒素刺激机体引发炎症级联反应，可诱导肺组织表达HSP70，从而增强机体对毒素的耐受力，实验表明[14]黄芪注射液可能通过提高HSP70的表达，抑制NF-κB的活化从而下调NF-κB信号传导通路，阻遏了炎症瀑布反应发生，减少炎症介质IL-6、TNF-α的产生，减轻炎症反应。 白介素-1O(IL-10)在炎症反应过程中能抑制多种前炎症细胞因子的产生，有抑制炎症反应的作用，在PALI的发病和治疗过程中可能起到重要作用。在急性坏死性胰腺炎导致肺损伤的家兔模型中，用IL-10激动剂IT-9302处理后可明显逆转炎症，减少TNF-α、IL-8、黏附分子的产生，并降低血管通透性以及中性粒细胞的募集、迁移。朱渊红等[15]报道与重症急性胰腺炎（SAP）组相比较， 9、12小时黄芪低剂量组及各时间点黄芪高剂量组大鼠肺组织IL-10含量均明显升高，同时各时间点黄芪低剂量组和黄芪高剂量组大鼠胰腺和肺组织病理损伤程度明显减轻。 COX是催化花生四烯酸生成前列腺素(PGs)的限速酶，对机体炎症的形成和发展有重要作用。目前的研究结果表明，PGs在ALI的发病过程中起重要作用，加重了炎症反应 。COX存在两种同工酶，COX-1和COX-2。COX-1在正常生理状况下广泛表达， 维持生理功能，具有“看家” 功能。COX-2主要为诱导型酶，也存在少量的组成性表达，多种细胞因子及促炎性物质如IL-1、TNF-α、LPS、INF-γ等能快速诱导其基因的大量表达，生成的COX-2催化产生大量PGs，参与炎症过程，如引起气道收缩、组织水肿、渗出等，实验结果表明[16]，黄芪通过抑制COX-2 mRNA的表达，使COX-2产量减少，从而降低了花生四烯酸转化为PGs的量，血浆6-keto-PGF1α浓度显著下降，但对COX-1 mRNA无影响。但也有研究指出益气活血中药黄芪处理LPS致