从受体作用机制看左洛复的临床应用概要.ppt

众所周知，催乳素水平升高会对体重、性功能和女性月经等产生不良的影响，而催乳素水平升高是很多抗抑郁药常见的不良反应，因此许多医生会关心药物对催乳素水平的影响。 有文献报道，除左洛复?之外，所有的SSRIs均可升高血浆催乳素水平。一起来看一下研究的结果究竟如何？ 这是一项对12名健康志愿者(女性6名，男性6名)中进行的左洛复?对血浆催乳素水平影响的试验。研究结果显示，左洛复?50mg服药三周后，测试受试者血浆催乳素平均水平的结果发现，左洛复?对男性和女性的催乳素水平均无影响，与安慰剂相当。 * 通过以上临床研究发现，左洛复?可有效控制与DA相关的症状或症候群, 对DA的再摄取能力强：这项实验研究了SSRIs类药物，左洛复?，帕罗西汀，西酞普兰，氟伏沙明，氟西汀对DA再摄取的抑制能力的强弱，IC5O 是指半数抑制浓度，其值越小，就说明对DA的再摄取能力越强，实验结果表明，左洛复?的IC5O最小，仅为48，帕罗西汀与氟西汀的值分别为5100、5000，但是其它西酞普兰，氟伏沙明，远远高于其它3种药物，理论上来讲，其它药物对DA的再摄取抑制作用都没有左洛复?强。 * 接下来，我来详细介绍一下sigma受体涉及到的一些药理作用，Sigma 受体是目前研究较多的受体之一，其中对Sigma-1受体的研究最多，sigma-1受体是细胞内受体，主要存在与内质网上，许多研究表明，左洛复?对σ-1受体具有亲和力，对σ-1受体的亲和作用与以下方面相关：sigma-1受体与抗抑郁抗焦虑作用相关，其中还能够改善精神病阴性症状，对精神病性抑郁症也有作用，另外研究还显示，Sigma-1具有改善学习过程，抗遗忘作用，改善认知功能，神经保护过程等这些对患者非常有益的作用。下面我们分别以试验数据来说明左洛复?对σ-1受体具有亲和力的相关临床表现。 这是一项为期6周的随机双盲研究，共纳入46例符合DSM-III-R抑郁症诊断标准且伴有精神症状（幻觉以及妄想）的住院患者 。左洛复?组（N=22）第1-3天为50mg/天，第4-7天为100 mg/天，第8天开始为150mg/天持续6周；帕罗西汀组（N=22）第1-3天为20mg/天，第4-7天为40mg/天，第8天开始为50mg/天持续6周。观察左洛复?治疗妄想性抑郁的有效率。有效是指HAM-D低于8分且妄想体验维度量表评分为0。 结果显示，左洛复?组治疗伴有精神症状的所有抑郁症患者与伴有精神症状的单相抑郁症患者有效率分别为75%与72%，而帕罗西汀组则仅为27%与21%。可见，左洛复?治疗妄想性抑郁症疗效显著优于帕罗西汀。 * * 这是一项为期2周随机，双盲，安慰剂对照，三周期交叉设计临床研究。共纳入24例健康中年志愿者，治疗分别历时14天，期间3组洗脱期分别为14天。左洛复?组第1-7天为50 mg/天，第8-14天开始为100mg/天；帕罗西汀组第1-7天为20mg/天，第8-14天开始为40mg/天。 结果显示，左洛复?组治疗7天和14天后，言语流畅性测验成绩（正确单词数名）均显著性提高，改善记忆功能。 * 通过以上临床研究发现，左洛复?可有效控制与Sigma1受体相关的症状或症候群,与Sigma-1受体具有较高亲和力：这项实验研究了SSRIs类药物，左洛复?，帕罗西汀，西酞普兰，氟伏沙明，氟西汀与Sigma-1受体亲和力的强弱，Ki值反应受体亲和力，Ki 值越低，就说明亲和力越强，实验结果表明，左洛复的Ki比较小，仅为57，氟伏沙明最小，但是其它氟西汀、西酞普兰，尤其帕罗西汀Ki值很高，从理论上来讲，其它药物对Sigma1受体的亲和力远不如左洛复?。 通过前面的介绍发现SSRIs类药物具有多种神经生物学特性受体或泵，各药物相关受体与泵特点、多少均不相同，那么是否更多受体就会带来更多优势呢？以帕罗西汀为例，如图显示帕罗西汀具有SRI、NRI、M-ACH、NOS、CYP2D6等众多受体/ 泵，相关作用如下：SRI-5-HT再摄取抑制，发挥抗抑郁，抗焦虑作用；NRI-NE再摄取抑制，引起震颤，心动过速，失眠，增强NE加压作用，导致勃起和射精障碍；M-ACH-口干，心动过速，视力模糊，青光眼，便秘，尿潴留，性功能障碍，认知功能损害、NOS-可损害性功能，抑制生理性射精、CYP2D6-影响经此酶代谢的其它合用药物的血药浓度等。 * 下面我们分别以试验数据来说明帕罗西汀相关多受体是否带来更多临床疗效，一项为期6个月随机开放研究左洛复?与帕罗西汀治疗抑郁症，共纳入353例符合DSM-III-R抑郁症诊断标准的门诊患者，随机给予左洛复?组可变剂量(50-150mg/天)与帕罗西汀组(20-40mg/天)。 结果显示帕罗西汀组心悸、便秘、震颤、性欲下降、射精障碍、性高潮障碍、排尿困难等各项不良反应发生率均高于左