他汀类药物的临床药学与力清之概要.ppt

* Next, this slide shows the change in HDL-C and triglyceride level after treatment. HDL-C level of subjects was less than 40 mg per dl and TG was more than 150 mg per dl. About 20% increase in HDL-C and 23% decease in TG were observed compared to those of pretreated values. * * 力清之和阿托伐他汀、瑞舒伐他汀同属强效他汀，又和普伐他汀属药物相互作用少、安全性高的他汀，所以力清之具有强效、安全的特点。 N O H H O C O 2 N a O F O H H O C O 2 N a H O O O O O H O O O N O H H O C O 2 N a F N O H H O C O 2 - H N O F 2 C a 2 + N O H H O C O 2 - F 2 C a 2 + 普伐他汀 pravastatin 辛伐他汀 simvastatin 氟伐他汀 fluvastatin 西立伐他汀 cerivastatin 阿托伐他汀 atorvastatin 匹伐他汀pitavastatin 瑞舒伐他汀 rosuvastatin N N N S O O O H H O C O 2 - F 2 C a 2 + 他汀类的结构 日本：半合成 美国：半合成 美国：全合成 美国：全合成 日本：全合成 （2003年上市） 日本：全合成 （2002年上市） 德国：撤出市场 他汀类的药代动力学比较 分类 (CYP代谢) 药物 性质 (LogP) CYP代谢 活性代谢物 排泄形态 BA (%) 经尿液排泄率(%) 半衰期(hr) 非代谢型 普伐他汀 水溶性 （-0.47） 极少 - 原型 18 20 1~2 匹伐他汀 脂溶性 （1.49） 极少 - 原型 60* 2 11 瑞舒伐他汀 水溶性 （-0.33） CYP2C9 CYP2C1 - 主要原型 20 10 19 代谢型 氟伐他汀 脂溶性 （1.73） CYP2C9 无 代谢物 10~35 6 1.2 辛伐他汀 脂溶性 （4.40） CYP3A4 有 代谢物 ＜5 13 1~2 阿托伐他汀 脂溶性 （1.53） CYP3A4 有 无数据 12 2 14 Medical Consultation New Remedies 2003; 40(5): 351 J Clin Pharmacol.2002; 42(8): 835, J Clin Pharmacol.2003;43(9):1015 *：用首过代谢模型的推断值 他汀类药物药动学数据 * 匹伐他汀的代谢途径 M-2（脱氢内酯） 力清之 匹伐他汀 内酯 （主要代谢物） 无药理学活性 M-9 （丙酸衍生物） （共轭体） F N OH OH COOH M-13（8-OH） COOH N F CYP2C9 UGT* F COOH OH OH N HO OH F N O O *UGT:UDP(Uridine diphosphate) glucuronosyl transferase * 匹伐他汀的体内动态（略图） 十二指肠 主要 粪便排泄 口服 匹伐他汀 胆汁 排泄 再吸收 肝脏 组织 肾脏 吸收良好 极少受 代谢作用 长血浆半衰期 尿排泄量很少 对肝脏具有高度选择性的分布 反复肠肝循环 肝摄取匹伐他汀90%以上是经过一种特异性分布于肝细胞基底膜上的转运蛋白有机阴离子转运多肽1B1 ( SLCO1B1)转运的 在药物代谢中起重要作用的CYP CYP3A4亚族，参与全部药物的50%以上的代谢 CYP2D6约为30% CYP2C9约占10% CYP1A2约占4% CYP2A6和CYP2C19分别占2% 根据药物的代谢途径 选择药物相互作用小的他汀类 CYP3A４ CYP2C9 硫酸化为无活性产物 从肾排出 洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 体内60%以上的药物 氟伐他汀 匹伐他汀 仅2% 普伐他汀 活性或 非活性代谢产物通过胆汁 或尿液排出 瑞舒伐他汀 CYP2C8 P-糖蛋白水平相互作用 CYP 450 酶水平相互作用 98%原型肠道排出 各种他汀与其它药物发生相互作用比例 Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug Safety 2005; 28 (3): 263-275 相互作用的发生率％ 超级他汀 全能冠军 力清之?的起始剂量仅为2mg 卓越的疗效+良好的安全性 * 对20,000例日本患者 大型前瞻性