肿瘤干细胞的信号转导通路及其药物进展.docx

肿瘤干细胞的信号转导通路及其药物进展梁家杰【摘要】 肿瘤干细胞是肿瘤中存在的一小群具有自我更新和分化潜能的细胞，也是存在于肿瘤组织中具有干细胞样能力的肿瘤细胞亚群，在肿瘤的发生发展中起着非常重要的作用。近年来研究发现，肿瘤干细胞与Wnt、Notch、Hedgehog、PTEN、CXCR4/SDF-1、BMPs等多种信号转导通路有关，本文综述了肿瘤干细胞的信号转导通路的研究进展以及相关的药物进展，为肿瘤干细胞研究和临床应用提供理论依据。【关键词】 肿瘤干细胞；信号转导通路；药物治疗Signaling Pathway of Cancer Stem Cells and Pharmacy Development【Abstract】 Cancer stem cells are the small population of cells involved in tumor possessing renewal and differentiation properties，also known as the stem cell-like cell subpopulations in tumors，which play an important role in tumor occurrence and development.Recent discoveries revealed that the growth regulation of tumor cells was significantly related to the Wnt，Notch，Hedgehog，PTEN，CXCR4/SDF-1，BMPs signaling pathway，etc.. To provide a theoretical basis for CSCs research and clinical application，we briefly reviewed the research advancements of the signal transduction pathway related to CSCs and pharmacy.【Key words】 cancer stem cells；signaling pathway；pharmacy肿瘤干细胞（Cancer stem cell，CSCs）是指具有干细胞性质的癌细胞，也就是具有“自我复制”以及“具有多细胞分化”等能力。2001年，干细胞研究领域的著名学者Reya,T、Morrison,S. J、Clarke,M. F和Weissman,I. L一起在《NATURE》杂志上发表综述，首次系统地阐述了肿瘤干细胞学说：肿瘤干细胞是一个功能性的定义，它最重要的特征就是具有无限的自我更新潜能并且只有它们才具有真正的致瘤能力[1]。通常CSCs被认为有形成肿瘤，发展成癌症的潜力，特别是随着癌症转移出去后，产生新型癌症的来源，也与肿瘤的复发转移化疗和放射的敏感性降低及耐药性有着密切的关系[2]。由于CSCs具有干细胞的特性，同时还具有肿瘤细胞的特性，所以CSCs和干细胞在调节自我更新与分化的分子机制上有很大的不同，其中与此有关的信号转导通路基因的突变参与了肿瘤的生长。大量的研究发现，Wnt、FGF、Notch、BMP、Hedgehog等信号转导通路组成了复杂的干细胞信号网络调控体系，信号网络之间的平衡对于干/祖细胞的保持有重要意义，破坏这种信号网络可能导致病理变化而发生肿瘤[3]。1 肿瘤干细胞相关信号转导通路正常干细胞和肿瘤干细胞都必须进行自我更新以维持其自身数量的稳定，因此它们通常会共有一些调控干细胞关键功能的共用分子机制。人们发现，许多发育相关的信号传导通路，如Wnt、FGF、Notch、BMP、Hedgehog信号通路等，都能够影响CSCs和干细胞的自我更新和分化[4]。1.1 Wnt信号通路Wnt是一种富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，通过旁分泌或自分泌在发育过程中调控增殖，发挥促进因子的作用。该通路成员主要包括Wnt、Frz、Dsh、β-catenin以及TCF/LEF[5]。Wnt蛋白与其细胞膜表面的Frizzled家族跨膜蛋白(Fz)受体结合后，其配体可以参与信号转导[6]，并可能激活细胞内的3条信号通路：Wnt/β-catenin信号通路、Wnt/Ca2+信号通路、以及由c-Jun N端激酶(JNK)介导的细胞极性信号通路（PCP）[7]。在正常成熟细胞中Wnt通路处于关闭的状态，胞质中β-catenin大部分与突出于细胞膜的E-cad-herin结合，剩余的与GSK-3β抗原递呈细胞形成蛋白多聚体，进而发生磷酸化，被降解; 当处于激活状态时，Wnt与卷曲蛋白结合，在蓬乱蛋白的参与下，GSK-3β失活，