培训课件--专家讨论会耐药突变预防浓度与抗菌药物合理应用.ppt

* 要点： 图示在不同药时曲线状态下，细菌生长曲线情况，左图为同一药物的三种不同给药剂量下药时曲线，灰色阴影部分为特定细菌的MSW。 当给药剂量大时，药时曲线为A，药物浓度部分超过MPC，细菌以及自发耐药菌被彻底消灭，细菌生长曲线呈逐步下降趋势（右图A）； 当药物剂量降低，药时曲线为B，药物浓度超过MIC，但低于MPC，药物浓度有一定时间停留于MSW，此时，细菌生长呈先抑后仰的现象，实际为最初的细菌减少为敏感菌的杀灭，而后的细菌生长为自发耐药菌的选择性富集； 如果给药剂量进一步减少，药物最高浓度低于MIC(曲线C)，此时细菌呈自幼生长状态，耐药菌不被富集，敏感菌也不被杀灭。 * 要点： 不同类别药物以及同一类别药物中不同产品，对细菌耐药的诱导是不同的。 * 要点： 新型氟喹诺酮类药物（如：莫西沙星）具有双重功效，可同时作用于拓扑异构酶Ⅳ和DNA旋转酶两个靶位。 * 要点： MPC的临床意义 在经标准药敏试验证实为敏感的菌株中，发现第一步耐药突变菌株；阐明耐药菌株的选择和增殖机制；应用MPC值，可以预测抗生素在达到根除感染的同时，兼顾防止耐药性的产生，也就是说抗生素浓度高于该值时，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小。提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的抗生素应用策略 * 要点： PK/PD理论 * 要点： MPC、MSW理论与PK/PD理论存在本质区别 * 要点： MPC临床应用－如何避免细菌耐药。 * 要点：关闭MSW的三条途径 * 要点： 提高给药剂量难以推广应用。 * 要点： 尽量选择耐药MSW窄的抗菌药物。 氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW差别明显 * 要点：结合现有推荐药物给药剂量与药代动力学特征 推测用药后药物浓度处于MSW的时间依次左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星 * 要点：因此莫西沙星、加替沙星对细菌耐药选择显著低于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，对于呼吸道感染应优先选择这些药物 * 要点：加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测证明，长期应用左旋氧氟沙星，是细菌对喹诺酮类耐药原因 * * 要点：加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测 * 要点：通过联合用药关闭MSW的可行性 * 要点： 但联合用药必须注意以下几点，以免不合理用药反而导致细菌耐药。 耐药突变预防浓度理论 与抗菌药物的合理应用 耐药突变预防浓度理论的提出 1990年Baquero1最早提出抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度区域 1999年Dong等2,3在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中确认存在这个浓度范围 美国学者Zhao等4,5首先提出了细菌耐药突变预防浓度(mutant prevention concentration，MPC)和突变选择窗(mutant selection window，MSW)理论 1. BAQUERO F.J Eur Urol.1990;17(suppl 1): 3-12 . 2. DONG Y, et a1. Antimicrob Agents Chemother.1999;43：1756-1758．3.ZHA0 X,DRLICA K.infect Dis. 2OO2;185(4)：561-565．4. ZHAO X.Clin Infect Dis，2001；33：S147-156．5. DRLICA K. ASM News，2001;67:27-33. 抗菌药物浓度与菌落量的关系 MIC MPC 药物浓度 菌落数 Ⅰ菌落生长不受影响 Ⅱ菌落量减少并维持一定浓度范围 Ⅲ菌落基本完全被杀灭 第一临界值 第二临界值 第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度——MIC 第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度——MPC Ⅱ Ⅲ Ⅰ MPC与MSW的概念 MPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗生素浓度 在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生长 或者 在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度 MSW概念：在MIC与MPC之间的浓度范围(见下图） 6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438 用药后时间 血清或组织药物浓度 MSW MPC MIC MSW是介于MIC与MPC之间的范围 MSW ——Mutation selection window，耐药选择窗 药物浓度在该范围内时 抗生素敏感菌株被抑制 不能抑制发生第一步突变的菌株 耐药菌株亚群选择性增殖 药物浓度在MSW之上越长，越有利于清除致病菌 易感菌株和出现第一步 突变的菌株均不被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖 抗生素浓度MIC 易感菌株和出现第一步 突变的菌株均被抑