培训课件--盐酸左氧氟沙星生产工艺.ppt

Hoechst 是一家德国公司，创建于1863年，后来经过数次合并，变成了Sanofi-Aventis（赛诺菲）集团的子公司。 这些特点使得左氧氟沙星在临床应用中迅速普及，成为当今世界上争相开发、生产和应用的重点药物。 到2004年，全国已有几十家企业投产，其中浙江新昌制药的“来立信”、江苏扬子江药业的“左克”和北京双鹤药业的“利复星”占70％份额。 主要得益于其母核——氧氟沙星在过去20年的临床表现。氧氟沙星在临床上的出色疗效已经赢得国际医学界的普遍赞誉。而作为氧氟沙星改进型的“光学纯”药物，从用药剂量、抗菌能力都比其母体药物更加优异，自然能赢得医学界的信任。事实上，无论国内还是国外的医院中，左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的“半壁江山”。而相比之下，包括氟罗沙星、洛美沙星、葛替沙星等一批曾被业内人士看好的沙星类新药则因表现平平而令人失望。业内人士普遍认为，即使在今后几年内，由左氧氟沙星垄断国际喹诺酮类药物市场的格局不会改变。 乙氧亚甲基丙二酸二乙酯 1954 1956 1959 2000 2010 盐酸左氧氟沙星生产工艺 汪忠华 目录 概述 合成路线评价 工艺改进研究 1 概述 左氧氟沙星（Levofloxacin） (S)-1 [化学名](S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸 (S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid [分子式] C18H20FN3O4 [CAS号] 100986-85-4 [研制和开发单位] 由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的广谱合成抗菌药 [用途类别] 用于治疗细菌引起的多种感染 作用机理： 通过抑制细菌DNA旋转（细菌拓扑异构酶II）的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用 具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。 左氧氟沙星的研发历程： 1982年，由德国Hoechst公司和日本第 一制药株式会社共同开发。 1985年，德国首次上市。 1993年，进入我国临床，商品名“泰利必妥”。 1994年，日本第一制药株式会社推出左氧 氟沙星。 1995年，通过FDA批准，在美国上市。 1997年，我国成功研制其原料药。 氧氟沙星： 左氧氟沙星： 抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便； 临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病； 与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的抗生素低。 左氧氟沙星的优势： 自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。 至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80％。 虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药（如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的“半壁江山”。 左氧氟沙星的市场状况： 2.1 拆分法 2.2 不对称还原法 2.3 手性池法 2 合成路线评价 2.1 拆分法 2.1.1 氧氟沙星拆分 氧氟沙星 左氧氟沙星 1 (S)-1 2.1.2 中间体拆分（1） 2 3 4 5 6 (S)-6 (S)-6 (S)-1 7 8 2.1.3 中间体拆分（2） 2 3 9 (S)-6 (S)-9 (S)-10 2.2 不对称还原法 3 4 11 12 13 14 (S)-6 (S)-1 Route I (S)-1 4 (S)-15 (S)-16 (R)-16 (R)-17 (S)-6 Route II 2.3 手性池法 2.3.1 (S)-2-氨基丙醇 18 19 20 21 22 Route I 22 23 24 25 26 (S)-1 Route II 19 27 23 25 2.3.2 (R)-1,2-丙二醇 2 (S)-6 28 29 30 31 (S)-1 3 工