时间药理学概要.ppt

时间药理学与临床合理用药 时间药理学的研究对象与内容 时间药理学（chronopharmacology）：研究药物与生物周期相互关系的一门科学。 生物周期性（bioperiodicity）：生物体的机能活动、生长繁殖、乃至某些细微的形态结构，都不是均匀连续的，也不是随机变化的，而是随着时间的推移而出现某种有规律的反复变化。 近日节律性（circadian rhythm），又称昼夜节律 近年节律性（circannual rhythm） 生物周期性是生物界一种普遍现象节律是生命的基本规律之一 睡眠—觉醒的昼夜节律 体温、血压和心率的昼夜节律 体温：4:00最低，8:00后迅速上升，16:00最高 血压：白天高于夜间 单胺类递质和血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 内分泌具有昼夜节律 研究内容：机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响；药物对机体昼夜节律的影响。 目的：提高疗效，降低不良反应 药物吸收的时间节律，原因有：胃液的pH值及胃液分泌量；胃排空和肠蠕动；药物的脂溶性和水溶性；吸收部位的血流量。 药物分布过程、蛋白结合的时间节律，影响药物分布昼夜变化规律的因素有：血容量和组织器官血流量；组织细胞膜的通透性；药物的理化性质；细胞外液的pH值。 药物代谢过程的时间节律，主要影响因素是：肝血流量；肝药酶。 药物排泄过程的时间节律：主要影响因素是：肾血流量；尿液pH值。 机体节律性对药动学的影响 一、机体节律性对药物吸收的影响 药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。 一些药物早晨服用比晚上服用峰浓度 （Cmax）高，达峰时间 （ tmax ）短 茶碱：9点比21点用药tmax缩短，Cmax升高 原因：可能胃肠活动23：00正值最慢时期，导致药物在消化道吸收速度早晨比晚上快。 二、机体昼夜节律对药物分布、蛋白结合的影响 血浆蛋白具有昼夜节律性，因而对血浆蛋白结合率高的药物产生昼夜节律性。 大鼠卡马西平游离血浆浓度4:00时仅为10:00的一半，游离药物浓度最高时正是血浆蛋白含量最低时。 三、机体节律性对药物代谢的影响 药物代谢酶（肝药酶）有昼夜节律性。 大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性在14:00最低，这时给予环己巴比妥可以诱导大鼠睡眠时间最长；22:00该酶活性最高，给予环己巴比妥诱导大鼠睡眠时间最短。 四、机体昼夜节律对药物排泄的影响 肾排泄率昼夜变化的主要原因是肾血流量和尿液pH的昼夜变化所致。 水杨酸、阿司匹林，药物由肾排泄的持续时间有明显的昼夜节律，清晨7:00—11:00排泄最慢，药物在体内存留时间长；19:00—23:00排泄速率最快，药物在体内的存留时间最短。 五、机体节律性对反复给药时药物动态的影响 单次给药时机体节律性对药物动态的影响对多次给药、稳态血药浓度也有影响。 现在得到的单次和多次给药后大多数药物的药代动力学参数是从早晨到中午期间的试验中得到的，在设计血药浓度有昼夜变化节律的药物的给药方案时，应该考虑到给药的时间差异这一特点。 机体节律性对药效的影响 羟甲基戊二酰辅酶A（ HMG-CoA）还原酶抑制剂晚饭后服药（1次/天）合理，因为胆固醇夜间合成增加。 支气管哮喘患者中的大多数人在黎明前发作加重，而黎明前4:00左右血中肾上腺素和cAMP浓度低下、组织胺浓度增高，所以此时呼吸功能下降。如果使用1次/天的茶碱缓释剂，则应该选择晚饭以后给药的方法。 由于人体活动和血压的机体节律性，使用降压药和利尿药的患者应该避免晚间睡觉前服药，而改为白天给药更合理。 抗肿瘤药： 肿瘤细胞对抗肿瘤药的敏感性具有昼夜节律性 癌细胞的昼夜节律： 以DNA合成为参数：卵巢癌的高峰为11:00-15:00 肺癌为 06:00- 12:00或 00:- 06:00 头颈部癌为10:00 不同抗癌药具有的时辰效应 阿霉素治疗艾氏腹水癌小鼠：每天19:00给阿霉素治疗，连续给药后的平均存活时间 (以 50%鼠死亡时间计 )比未治疗鼠长48天；若 07:00给药，荷瘤鼠死亡甚至比模型组还高，说明小鼠对阿霉素的耐受性呈显著的昼夜节律性。 另有报道，18:00时给予阿霉素，毒性最小，而肿瘤抑制率、完全缓解均各比一天中其他时间点给予同样剂量时高。 时间药理学的实际应用 阿司匹林类在早上7～8点服用效力最大，下午6点至半夜效力最小。 哮喘病人在夜里12点至凌晨2点，对乙酰胆碱及组织胺反应最敏感，故病情容易发作。为防止这一点，不妨在睡前服用稍大剂量的止喘药，如氨茶