药物的化学结构与药效的关系【培训课件】.ppt

7、配伍增效 两个药物在人体中起协同作用，利用“拼合原理”将二者的结构合在一起，进入体内后经酶解分为两个成分，起协同作用。 如：贝诺酯和茶苯拉明 如：氨苄西林、舒巴坦结合成具有双酯结构的前体药物。具有抗菌和抑制β-内酰胺酶双重作用，起到协同抗菌的作用 制剂学：加矫味剂、制成胶囊、包衣片 药物化学：在药物结构中引入适当的基团进行修饰制成前药，改变药物的味觉。 eg:氯霉素进行酯化得到棕榈氯霉素（无味氯霉素） 8、消除药物的苦味 无味奎宁 利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁。 适合于小儿应用。 含羟基的氯霉素、红霉素经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素碳酸乙酯后，其苦味消除。 R1 R2 OH CH3 C2H5OCO CH3 方法 成酯 成酰胺 其它结构的改变来达到优化的目的 思考题 1、解释前药定义，并举例说明前药原理的意义 。 2、药物结构修饰的目的是什么？ 先导化合物的优化和结构修饰 生物电子 等排原理 经典生物 电子等排体 一价原子或基团类、二价原子或基团类、三价原子或基团类、四价原子或基团类电子等排体等 非经典生物 电子等排体 环和非环结构互换、类似极性效应基团的互换、官能团的逆转等 前药原理 硬药和软药 结构修饰方法 成盐修饰、酯化修饰、酰胺化修饰、成环和开环等 结构修饰的作用 提高药物的选择性 增加药物的稳定性 延长药物作用时间 改善药物的吸收 改善药物的溶解性 降低药物的毒副作用 消除药物的不良臭味 发挥药物的配伍作用 小结 （一）成盐修饰 成盐修饰在临床上的主要作用有： 1、有良好的溶解性利于注射剂的制备 2、有适当的pH值，可降低对机体的刺激性；可产生较理想的药理作用； 3、可延长药物的作用时间。 溶解度 刺激性 维持时间 1．酸性药物的成盐修饰 （1）羧酸类药物：常与钾、钠、钙等离子形成盐，也可与有机碱或碱性氨基酸形成盐。 有机碱 羧酸类药物 （2）磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺类药物 常与碱金属离子形成盐 磺胺醋酰钠 磺胺嘧啶钠 酸性 磺胺嘧啶银 磺胺嘧啶锌 与Ag或Zn离子成盐，除控制感染外，还可促使创面干燥、 结痂和促进愈合。 （3）酰亚胺和酰脲类药物 常制成钠盐使用，制备成粉针剂； 苯巴比妥钠 苯巴比妥 Na 丙二酰脲结构 酰亚胺类药物还可以与强碱性的有机碱结合成盐使用 氨茶碱 2．碱性药物的成盐修饰 结构中含碱性N原子，可与酸成盐。 常用的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸； 常用的有机酸：乙酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。 磷酸可待因 马来酸氯苯那敏 （二）酯化和酰胺化修饰 主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基团药物的修饰 酯化和酰胺化修饰的目的是： 降低药物的极性、解离度或酸碱性 增加药物的稳定性 减少药物的刺激性 改变药物的药代动力学性质等。 1．具有羧基药物的修饰 主要是酯化。最常见形成的酯为甲醇酯和乙醇酯。 泼尼松龙单 琥珀酸酯 琥珀酸 2．具有羟基药物的修饰 主要是酯化修饰 与羟基生成的无机酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯种类较多，以乙酸酯最为常见 修饰的目的：为了增强含羟基药物的稳定性，改变其溶解性 3．具有氨基药物的修饰 含有氨基药物的修饰可以 增加药物的组织选择性 降低毒副作用 延长药物的作用时间 增加稳定性等。 氨基的修饰可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸进行酰胺化。 对氨基水杨酸 苯甲酰氨基水杨酸 稳定性 （三）成环和开环修饰 在肠道中 重新环合 阿普唑仑 在胃酸中 水解开环 三、结构修饰的目的 （一）提高药物的选择性 （二）增加药物的稳定性 （三）延长药物作用时间 （四）改善药物的吸收，提高生物利用度 （五）改善药物的溶解性 （六）降低药物的毒副作用 （七）消除药物的不良臭味 （八）发挥药物的配伍作用 1、提高药物的组织选择性 eg1:己烯雌酚脂溶性大，不易分布到前列腺组织；将其酯化后，提高在前列腺中的浓度，用于治疗前列腺癌。 eg2:肠道用药 泻药羟苯吲哚酮是直肠给药，口服时达不到肠道下段，不能发挥作用。 乙酰化产物则可口服，在肠道碱性水解生成母体药物发挥作用。 2、增加药物的稳定性 易水解、氧化的药物采用适当的修饰保护，增加其稳定性。 维生素A 维生素A醋酸酯 药物的吸收、代谢、转运、排泄，因药物的结构不同有差异。 将药物酯化或成酰胺，被机体吸收后，在血液中酯酶或酰胺酶的作用下，缓慢水解放出原药，延长了原药在体内留存时间，使药物作用时间延长。 3、延长药物的作用时间 氟奋乃静盐酸盐肌内注