第二章 毒理学的基本概念【培训课件】.ppt

A型肉毒毒素的气溶胶对人吸入的致死量为0.3μg，LCt50为0.1～0.5mg·min/m3，静脉注射致死量为0.15～0.3μg，口服致死剂量为8～10μg，该毒素对小鼠的毒性LD50值约为3×10–5~3×10–4μg A型肉毒毒素的气溶胶对人吸入的致死量为0.3μg，LCt50为0.1～0.5mg·min/m3，静脉注射致死量为0.15～0.3μg，口服致死剂量为8～10μg，该毒素对小鼠的毒性LD50值约为3×10–5~3×10–4μg 外源化学物在机体内可引起一定的生物学效应，其中包括损害作用和非损害作用。例如有机磷引起的血浆胆碱酯酶可作为暴露生物标志，但不应认为是毒性效应。 肝重量的可逆性增加，可能是适应性反应，而不是毒效应，需辅助研究。 经皮肤吸收者2～6小时发病，口服者10～120分钟出现中毒症状。有机磷类物质具有迟发神经毒，在急性中毒恢复后10天左右，可出现肢体麻痹、共济失调等病变。 又如：致癌性外源化学物，人类一般要在初次接触后10～20年才能出现肿瘤。 酸碱：最初表现是直接接触部位的细胞死亡。四乙基铅中毒两种兼有：可作用于皮肤的吸收部位，然后分布至全身对中枢神经系统和其他器官产生毒作用 一般情况下，机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快 变态反应，没有典型的S型剂量-反应关系曲线，但对特定的个体来说，变态反应与剂量有关。例如一个经花粉致敏的人，其过敏反应强度与空气中花粉的浓度有关。 　　　一种外源化学物质一次染毒可以引起严重的毒作用，但分次染毒而总量相同可能不引起毒作用。（看图，染毒频率与消除率关系图）生物半减期（化合物B的消除半减期相似于暴露频率，4次后染毒才可达到靶器官毒作用的理论浓度2个单位；化学物A的消除半减期远长于暴露频率，只要2次染毒就可引起毒作用，而化学物C的消除半减期远短于暴露频率，多次重复染毒仍不引起毒作用））； 是污染物在生物体内浓度减低一半所需要的时间， 阈值：产生某一反应的临界剂量。 新生儿、胎儿：体内酶的解毒系统尚未发育成熟，血清免疫球蛋白低。老人应急功能比较低。 痛痛病--产妇多于其他人群 CYP:细胞色素P450超家族 NAT：N-乙酰基转移酶 * LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。 * 2-11，致癌实验得到的S形剂量-反应曲线。但是遗传毒性致癌物零阈值（2AAF致肝细胞癌）。膀胱癌s型剂量-反应曲线，说明同一个致癌物，不同靶器官可有不同剂量-反应关系。 * * 一、毒性参数和安全限制 毒性的 描述方法 相同剂量外源化学物，比较毒作用强度 引起相同毒作用的外源化学物，比较剂量 毒性参数 毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数) 毒性下限参数(有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量) (1)致死剂量或浓度 (2)阈剂量(threshold dose) (3)最大无作用剂量(MNEL) (4)毒作用带 (5)安全限值 一、毒性参数和安全限制 * * 致死剂量 (1)、致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。 分类 绝对致死量或浓度(LD100或LC100) 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50) 最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01) 最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0) * * 绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 致死剂量 ① 绝对致死剂量(absolute lethal dose，LD100) 化学毒物引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量。如再降低剂量，即有存活者。 特点 LD100具有很大的波动性。 常不作为评价化学毒物毒性大小或对不同化学毒物的毒性进行比较的指标。 ②半数致死剂量或浓度(LD50或LC50) 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50):指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。 LD50只是引起50％反应率发生的一个点剂量，不能全面反映化学毒物的毒性特征。 LD50越小，表示外源化学物毒性越强。 由于个体差异，因此在测定LD50时