GLP-1作用机.ppt

2型糖尿病治疗的新靶点 ——肠促胰素及其在2型糖尿病治疗中的作用 内容提要 2型糖尿病治疗的现状与挑战 肠促胰素概述 GLP-1及其作用机制 肠促胰素效应 肠促胰素及肠促胰素效应 2型糖尿病患者肠促胰岛素分泌激素作用减弱 肠促胰素的生理功能 肠促胰素: 是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 进食后由小肠内分泌细胞分泌 帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右 GLP-1 及 GIP 的作用 肠促胰素： GLP-1 及 GIP GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素 胰高糖素样肽1 (GLP-1) 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 β 细胞和 α 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 (GIP)(亦称抑胃肽） 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 β 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的 多种因素调节GLP-1及GIP水平 空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升 进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通过多种因素介导 神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用 具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短： 血浆半衰期约为2至7分钟 主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解 2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降 2型糖尿病中GLP-1较GIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用 两种主要的肠促胰素的比较 在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值 肠促胰岛素分泌激素的效应在2型糖尿病患者中减弱 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小 GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的 相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损 因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义 GLP-1的作用及其效应 GLP-1 在人体中的作用 GLP-1 通过多种作用机制降低高血糖 GLP-1 通过多种机制降低高血糖: 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用 延缓胃排空 改善β细胞功能 增加 β 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验） 此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重 GLP-1 在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的 2型糖尿病患者中停止灌注GLP-1后血糖快速上升 GLP-1增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应 葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制 缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放 GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的 2型糖尿病患者中持续6周皮下输注GLP-1降低HbA1c 2型糖尿病患者皮下注射GLP-1延缓胃排空 持续6周灌注 GLP-1增加饱感减少摄食 2型糖尿病患者中持续6周灌注GLP-1减少平均体重 GLP-1可能影响?细胞功能和细胞量 GLP-1能够： 增加β细胞产生胰岛素的量 (动物和人) 提高β细胞对葡萄糖的反应性 (动物和人) 抑制β细胞减少/增加β细胞再生 (动物) 6周连续输注GLP-1可改善β细胞功能 大鼠糖尿病模型中GLP-1激活β细胞新生 未经处理的糖尿病大鼠 体外试验中GLP-1有助于维护人胰岛的正常形态 胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失 到第5天, 45% 的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构 而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15% 的胰岛失去3维结构 (与对照相比p.01) 体外试验中GLP-1减少?细胞凋亡 体外试验中GLP-1减少?细胞调亡 GLP-1的多重作用 GLP-1 在严重充血性心力衰竭病人中的心脏效应 在胰岛素抵抗或肥胖2型糖尿病男性中 GLP-1增加利钠减少高滤过 外周组织GLP-1 作用 GLP-1的药理作用及其不足 在体内DPP-4快速降解 GLP-1限制作用持续 快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值 目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法 模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 艾塞那肽 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂 小 结 肠促胰素GLP-1及GIP 是体内血糖调控机制的重要组成部分 主要的肠促胰素GLP-1 表现出多重血糖调节活性，有利于改善血糖控制 GLP-1促进胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖的，只有当血糖正常或升高时才有刺激胰岛素