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  赵宁 2015.11.19 肿瘤免疫逃逸机制和肿瘤免疫新方法 肿瘤？ 基因水平 肿瘤分类 恶性肿瘤和癌的区别 十大特征（2011） 自给自足的生长信号（Self-Sufficiency?in?Growth?Signals） 抗生长信号的不敏感（Insensitivity?to?Antigrowth?Signals） 回避凋亡(Evading?Apoptosis) 潜力无限的复制能力(Limitless?Replicative?Potential) 持续的血管生成(Sustained?Angiogenesis) 组织浸润和转移(Tissue?Invasion?and?Metastasis) 避免免疫摧毁(Avoiding?Immune?Destruction) 促进肿瘤的炎症（Tumor?Promotion?Inflammation） 细胞能量异常（Deregulating?Cellular?Energetics） 基因组不稳定和突变Genome?Instability?and?Mutation 肿瘤免疫逃逸？ 肿瘤免疫逃逸机制 1、肿瘤细胞相关抗原表达异常 肿瘤细胞所表达的肿瘤特异性移植抗原（TSTA)和肿瘤相关移植抗原(TATA)发生突变或不表达或丢失（如癌胚抗原），会影响树突状细胞(DCs)对T细胞抗原的递呈和激活，从而使毒性T淋巴细胞(CTLs)不能有效地识别和杀伤肿瘤细胞，实现免疫逃逸。 2.肿瘤细胞表面主要组织相容性抗原系统(MHC)表达异常 多数肿瘤细胞表面与抗原递呈相关MHC—I类分子表达明显下降或缺失，且不同类型的肿瘤细胞或处于不同发展阶段的同一肿瘤细胞可能会呈现出不同的MHC—I类分子表达类型。，因此MHC—1分子表达缺失或变异的肿瘤细胞即可逃避机体的多重免疫监视而生存。 3.肿瘤细胞B7分子的表达异常 B7家族成员及其相应受体分子是T细胞活化 过程中最重要的共刺激分子对。研究发现肿瘤细可通过下调B7—1、B7—2的表达，使得T细胞克隆无能，也可上调抑制性B7一H1、B7一H4分子的表达，通过上调活化T细胞表面Fas/FasL的表达、促进IL一10的分泌，导致CTL的凋亡。 4.Fas／FasL（CD95或APOI ）与肿瘤细胞 目前认为肿瘤细胞可通过低表达Fas或缺陷某些Fas信号传导分子来抵抗Fas介导的凋亡和高表达FasL，通过Fas／FasL系统引导T细胞的凋亡(Fas反击)两种机制逃避机体免疫系统的攻击，在体内继续生长。 5.免疫抑制因子参与的肿瘤逃逸 TGF—β（ transforming growth factor一β）是目前已发现肿瘤诱导产生的最强的免疫抑制因子，多种过度表达TGF一β的肿瘤细胞更具有侵袭性且预后不良。 VEGF(vascular endothelial growth factor） 促进瘤组织中血管的生成，还可增加血管的渗透性，从而有利于肿瘤细胞游出血管之外，促进肿瘤细胞的浸润和转移，对肿瘤的生长和转移具有重要的意义。 抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤侵袭、转移，改善患者预后和提高生存率的重要措施之一。 6.调节性T细胞（Treg）参与肿瘤免疫逃逸 目前大量研究表明在数多种癌症患者的外周血中以及癌灶的局部，Treg 细胞的表达比例均表现出增高。两个机制：一方面，肿瘤细胞的存在可诱导刺激体内Treg 细胞的增殖、分化；另一方面，肿瘤可以招募Treg 细胞在肿瘤局部位点聚集。 7.树突状细胞DC功能障碍与肿瘤的免疫逃 临床研究表明：荷瘤宿主DCs的功能障碍或iDCs的增多，不能有效地递呈肿瘤抗原，使得抗肿瘤免疫的核心——产生CD8+的CTL，无法有效识别、杀伤肿瘤细胞，是肿瘤免疫逃逸的主要原因。 肿瘤免疫治疗新方法 1.T细胞刺激因子的免疫治疗-主动免疫治疗 Sipuleucel-T(Provenge)作为治疗性抗列腺癌疫苗，2010年4月通过美国FDA批准，是首个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗。 2.提高T细胞抗原呈递的DC免疫治疗 将纯化的膜表面抗原肽或人工合成的肽与正常人的DC或患者自身DC体外共培养，再回输至患者体内。 3.以T细胞活化和解除抑制为基础的免疫治疗 TLR激活剂的使用成为肿瘤免疫治疗新的关注点。