08 MHC及其编码分子.ppt

第八章 MHC及其编码分子 MHC发现历史 20世纪40年代确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。 排斥现象的本质是免疫应答，是由细胞表面的同种异型抗原所诱导。 主要内容 MHC基本概念 HLA抗原与抗原肽的相互作用 MHC的结构 MHC的多基因、多态性特性 MHC的生物学功能 HLA与临床医学 基本概念 机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen)。为基因产物。 所有物种中，编码主要组织相容性抗原的基因是位于某一染色体的一组紧密连锁的基因群，统称为主要组织相容性复合体（MHC）。 HLA I类、II类抗原的结构 HLA I 类抗原的三维结构 HLA II 类抗原的三维结构 HLA I、II类抗原结构、组织分布及功能特点 HLA抗原类别 分子结构 肽结合结构域 表达特点 组织分布 功能 I类 （A、B、C） a链（45kD） b2-m （ 12kD） a1+a2 共显性 所有有核细胞表面 识别和提供内源性抗原肽(8~10个氨基酸) 与辅助受体CD8结合 对CTL的识别起限制作用。 II类 （DR、DQ、DP） a链（35kD） b链（28kD） a1+b2 共显性 APC， 活化的T细胞 识别和提供外源性抗原肽(13~17个氨基酸) 与辅助受体CD4结合 对Th的识别起限制作用 共显性：同源染色体对应基因座位上的两个等位基因皆能得到表达。 MHC I 类分子与抗原肽的相互作用 锚定残基 anchor residue 从HLA分子抗原结合槽中洗脱下来的各种天然抗原肽都带有两个或两个以上与MHC分子凹槽结合的特定部位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基。 两种不同小鼠MHC I类分子以不同锚定残基与抗原肽结合。 锚定残基 MHC分子与抗原肽相互作用的特点 一定的专一性 不同MHC等位基因提呈同一抗原的不同表位——不同个体对同一抗原应答强度的差异。 包容性 共同基序中锚定残基以外的氨基酸，其顺序和结构可以改变。 同一MHC分子提呈肽段的锚定残基往往不止一种氨基酸，因此一种MHC分子有可能结合多种抗原肽。 不同MHC分子接纳的抗原肽，也可以拥有相同的共用基序。 MHC 人MHC—HLA基因（Human Leukocyte Antigen人类白细胞抗原） 小鼠MHC– H-2 大鼠MHC– H-1 黑猩猩MHC– ChLA基因 猪MHC– SLA基因 MHC的结构 结构复杂 多基因性和多态性 多基因性：MHC复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。是个体水平的概念。 多态性：一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。是群体水平的概念。 MHC的结构 经典的MHC I类基因：多态性；调控适应性免疫应答。 经典的MHC II 类基因：多态性；调控适应性免疫应答。 免疫功能相关基因：经典的MHC III类基因及非经典MHC基因。有限多态性；调控固有免疫应答。 MHC的结构 MHC的结构 免疫功能相关基因 补体成分编码基因（经典HLA III类基因） C4B、C4A、Bf、C2等。 抗原加工提呈相关基因（HLA II类基因区） 蛋白酶体b亚单位基因：PMSB8，PMSB9。酶解内源性抗原。 抗原加工相关转运物（TAP）基因：参与内源性抗原的转运。 HLA-DM基因：参与外源性抗原的加工提呈。 HLA-DO基因：是DM功能的负向调节蛋白。 TAP相关蛋白基因：参与I类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工提呈。 非经典I类基因（HLA I类基因区） HLA-E：羊膜及滋养层细胞高表达；NK表面受体CD94/NKG2的专一性配体，高亲和力结合CD94/NKG2A；在病毒逃逸免疫监视和母胎耐受中起作用。 HLA-G：受体为KIR中的某些成员；分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞；母胎耐受。 炎症相关基因（HLA III类基因靠近I类基因侧） 肿瘤坏死因子基因家族 转录调节基因或类转录因子基因家族：I-kB MHC I类相关基因（MIC）家族：MICA，MICB；NK激活受体NKG2D的配体。 热休克蛋白家族：HAP70；炎症，应激，内源性抗原加工提呈中的分子伴侣。 MHC多态性 一个基因座位上存在多个等位基因（allele）（HLA复合体中很多基因座位的DNA序列在人群中存在许多变异体）。是群体水平的概念。 =构成抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同。 HLA是人体多态性最丰富的基因系统。 保证了种群能显示对各种病原体合适的免疫应答，以保证群体的延续及维持其稳定性。 HLA基因的多态性 HLA的连锁不平衡 基因频率：是指群体中携带某一等位基因