7第七章镇痛药全解.ppt

* * * * * * 合成共8步，总收率20%，整条路线只要3步处理，没有保护基，不需要柱层析，没有繁琐的后处理，也没有用到贵重的试剂。比较具有工业竞争力。 但也存在以下问题：1.反应路线长。2.原料莽草酸主要产自中国，产量有限。3.使用有潜在爆炸危险的叠氮钠。 * * * * * 。 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 喷他佐辛（Pentazocine） 22 化学名为(2R*,6R*,11R*)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇，(2R*,6R*,11R*)1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-Methano-3-benzazocin-8-ol，又名镇痛新。 作用：为混合的激动-拮抗剂。属拮抗性镇痛药。对κ受体为激动剂，对μ受体为弱拮抗剂，镇痛作用约相当吗啡的1／6。 特点：口服给药由于首过效应，生物利用度低。临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品。 喷他佐辛的合成 23 （二）哌啶（Piperidines） 24 4-苯基哌啶类 哌替啶 哌替啶为典型的μ受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l／6～l／8，作用时间较短。 吗啡 25 阿法罗定 作用与吗啡相当 倍他罗定 作用是吗啡的5倍 匹米诺定 阿尼利定 26 4-苯氨基哌啶类 芬太尼 芬太尼的构象 芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。 27 阿芬太尼 舒芬太尼 卡芬太尼 瑞芬太尼 羟甲芬太尼 芬太尼类似物 28 名称 ED50(mg/kg) 相对强度 LD50(mg/kg) 治疗指数LD50/ED50 哌替啶 6.0 1 29.0 4.8 芬太尼 0.011 550 3.1 77 阿芬太尼 0.044 137 47.5 1080 舒芬太尼 0.00071 8500 17.9 25200 卡芬太尼 0.00034 17800 3.4 10000 盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride） 29 盐酸哌替啶 （Pethidine Hydrochloride） 化学名称：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。 作用：为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的1/10，作用维持时间较短，可用于各种创伤性疼痛及平滑肌痉挛引起的内脏剧痛，也可用于麻醉前给药以起镇静作用。 不良反应：与吗啡相比较轻，有成瘾性不宜长期使用。 哌替啶的代谢 30 哌啶酸 去甲基哌啶 去甲基哌啶酸 哌替啶的合成 31 枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate） 32 化学名称：N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基] 丙酰胺枸橼酸盐 作用：具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生 快，镇痛作用强于吗啡75-100倍。 应用：临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作 为辅助麻醉用药。临床上用于癌症等止痛。 枸橼酸芬太尼的合成 33 （三）氨基酮类（Aminoketones） 34 美沙酮 美沙酮活性构象 哌替啶构象 左旋体镇痛作用强，为μ受体激动剂，作用与吗啡相当 盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） 35 盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） 化学名称：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐。 又名：芬那酮(Phenadone)、阿米酮(Amidone)。 作用：镇痛作用比吗啡、哌替啶稍强，成瘾性等副作用也相应较小，适用于各种原因引起的剧痛。 特点：与吗啡比较，具有作用时间较长、不易产生耐受性、药物依赖性低的特点。 美沙酮的合成 36 异美沙酮 美沙酮 （四）其他类 37 氨基四氢萘类 地佐辛（Dezocine，Dalgan） 作用：为混合型激动-拮抗剂。分子中有伯胺结构，其它非肽类阿片样镇痛药均含叔胺结构。地佐辛镇痛作用与吗啡相当。 应用：临床用于中度至重度疼痛止痛。 38 环己烷衍生物 曲马朵（Tramadol ) 化学名称：2-［（二甲氨基）甲基]-1-（3-甲氧苯基）环己醇。 作用特点：μ受体激动剂。其镇痛作用仅被阿片受体拮抗剂纳洛酮部分抑制。 手性：临床用外消旋混合物，（+）- 曲马朵为μ受体选择性激动剂并主要抑制5-HT重摄取，（-）-曲马朵主要抑制去甲肾上腺素重摄取，两者的作用对（±）-曲马朵的镇痛作用有协同性和互补性。 第三节 阿片受体和阿片样物质Opiate Receptor and Opiate-Like Substances 39 一、阿片受体及其晶