大环内酯类张成贵_培训课件.ppt

* ④血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度； ⑤不易透过血脑屏障； ⑥主要经胆汁排泄，有肝肠循环； ⑦毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。 * 注意事项 1、 禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者； 2、红霉素及克拉霉素禁止与阿司咪唑或特非那丁合用，以免引起心脏不良反应； 3、肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能； * 4、肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物； 5、乳糖酸红霉素粉针剂使用时必须首先以注射用水完全溶解，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，药物浓度不宜超过0.1%~0.5%，缓慢静脉滴注。 6、抑制剂与杀菌剂宜联用。 * * 第四十章大环内酯类抗生素 临床药学室 张成贵 * 分子结构中具有14~16个原子的大脂肪族内酯环,内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物,通常在5位上连接有一个糖苷基,有的在3位上连有第二个糖苷基。 * 一个多元碳的内酯结构的大环 14元环 红霉素 克拉霉素 罗红霉素 15元环 阿奇霉素 16元环 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 麦白霉素 吉他霉素 交沙霉素 * [作用机制] 不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质的合成； 14元：阻断肽酰基t-RNA移位 16元：抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质的合成 细菌核糖体：70S（50S和30S） 哺乳动物核糖体：80S（60S和40S） 30S A 50S P * [耐药机制 ] 1. 靶位改变-核糖体药物结合部位甲基化 2. 产生灭活酶： 酯酶 磷酸化酶 甲基化酶 乙酰转移酶 3. 摄入减少 4. 增强主动外排系统 * 靶位的改变 ——细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制 位于质粒或染色体上的甲基化酶结构基因在药物诱导下被活化合成甲基化酶，使细菌核糖体50S亚基单位的23S核糖体RNA的2058位腺嘌呤甲基化为N,N-二甲基氨基嘌呤，这样可使50S亚基单位与药物的亲和力下降，从而产生耐药。 * 2. 细菌产生各种灭活酶 这类酶主要包括酯酶、磷酸化酶、糖苷酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等。 它们主要通过对大环内酯类抗生素产生分解破坏作用，从而使其抗菌活性失活。 * 3.摄入减少 细菌可以使膜的成分改变或出现新的成分，导致大环内酯类抗生素进入菌体内的量减少，但药物与核糖体的亲和力不变。 G－菌增强脂多糖外膜的屏障作用使药物难以进入菌体内 * 4. 主动外排系统 抗生素通过细菌的主动外排系统将被排出体外，使细菌体内抗生素浓度降低，从而使细菌产生耐药性。 如：主动外排系统在酿脓性链球菌及肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制起着重要作用。 * 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 （15环） 罗他霉素 （16环） 大环内酯类抗生素分类 （14环） 第一代： 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 红霉素 （14环） 第二代： （16环） * 近10年来又对红霉素及其衍生物结构进行了研究，获得了第三代大环内酯类抗生素，如酮内酯类的泰利霉素、喹红霉素等，对耐药菌非常有效。 * [抗菌谱]较窄 快速抑菌剂 第一代：对大多数G＋菌如：厌氧球菌、白喉棒状杆菌，部分G－菌（奈瑟菌、流感嗜血杆菌等）抗菌活性强； 对军团菌、胎儿弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫等有良好的抗菌活性； 对耐酶葡萄球菌和MRSA（耐甲氧西林金葡菌）有一定的抗菌活性。 第二代：扩大了抗菌范围，增加和提高了对G-的抗菌活性 同时具有良好的抗生素后效应（PAE） * 1. 军团菌病（首选） 2. 链球菌感染 3. 支原体、衣原体感染 4. 棒状杆菌感染　（如白喉） 5. 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染、过敏者 6. 治疗爱滋病患者的鸟分支杆菌等非典型分支杆菌属及弓形体的感染的治疗(克拉霉素和阿齐霉素 ) [临床应用] * 药代动力学特点 第一代 第二代 吸收 不耐酸易被胃酸破坏，酯化衍生物可增加口服吸收 对胃酸稳定，口服生物利用度高 分布 广泛分布除