第13章 细胞凋亡与疾病.ppt

细胞凋亡与疾病（Programmed cell death） 主要内容： 1、定义 2、细胞凋亡过程与调控 3、细胞凋亡发生机制 4、细胞凋亡与疾病 一、定义 体内外因素触发细胞内预存的死亡程序引起的细胞死亡过程。 细胞凋亡的生理意义： 1、确保正常生长、发育： 胚胎发育过程中，指（趾）间组织通过细胞凋亡形成指（趾）间隙。 2、维持内环境稳定： 受损、突变、衰老的细胞以及针对自身抗原的细胞、癌前病变细胞等大多通过细胞凋亡清除。 3、防御功能： 被病毒感染的细胞通过细胞凋亡、DNA降解，阻止病毒复制。 二、细胞凋亡过程与调控 （一）细胞凋亡过程： 1、凋亡信号转导、凋亡基因的激活、细胞凋亡的执行、凋亡细胞的清除： 细胞内外因素通过受体、第二信使（cAMP、神经酰胺）进入细胞内信号转导途径，启动凋亡基因、合成或激活执行凋亡所需的酶和相关物质（核酸内切酶、凋亡蛋白酶），细胞解体，凋亡细胞被邻近的吞噬细胞清除。 2、凋亡细胞的主要变化 形态学： （1）表面微绒毛消失，脱离周围细胞。 （2）胞浆脱水、体积缩小、固缩。 （3）内质网扩张与胞膜融合形成膜表面芽状突起（出芽）。 （4）核固缩成团、染色质集中分布在核膜的边缘呈新月性、马蹄形。称染色质边集。 （5）胞膜内陷分割包裹胞浆形成泡状小体。称凋亡小体（细胞凋亡的特征之一）。 凋亡小体形成后迅速被吞噬细胞清除，没有细胞内容物外漏、不伴有炎症反应。 生化学的变化 （1）DNA片断化： 核小体（200个核苷酸）之间的连接区受核酸内切酶作用断裂，形成片断。在琼脂糖凝胶电泳中呈现特征性的“梯状”条带，这是判断凋亡的客观指标之一。 （2）核酸内切酶的激活： 该酶以无活性的形式存在于细胞核内。凋亡基因启动后，通过细胞内Ca2+/Mg2+（激活）和Zn2+（抑制）激活依赖二价金属离子的核酸内切酶，激活核酸内切酶。在某些细胞内也存在非依赖二价金属离子的核酸内切酶。 （3）凋亡蛋白酶的激活： 凋亡蛋白酶是一组对低物天冬氨酸部位有特异水解作用的蛋白水解酶，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。目前发现凋亡蛋白酶有13个成员。其主要作用是：①水解细胞蛋白质结构，灭活细胞凋亡抑制物；②水解凋亡过程中的相关活性蛋白，使其获得或丧失生物学活性。如凋亡蛋白－3酶原在凋亡蛋白－9的作用下转变成具有活性的凋亡蛋白酶－3。 三、细胞凋亡的调控 （一）细胞凋亡相关因素： 1、诱导性因素：启动预定程序的因素。 （1）激素和生长因子失衡： 激素和生长因子是细胞正常生长必不可少的因素，两者失衡可启动凋亡。如应激时糖皮质激素增加可启动淋巴细胞凋亡。 （2）理化因素： 放射线、高温、强酸、强碱、乙醇、抗癌药、氧自由基等。 （3）免疫性因素： 免疫细胞分泌的免疫分子引起免疫细胞、靶细胞凋亡。 （4）微生物： 细菌、病毒等。如HIV（人类免疫缺陷病毒）可诱导CD4+细胞凋亡，导致免疫功能低下。 2、抑制性因素 实验证明抑制细胞凋亡的因素有： 细胞因子（白细胞介素－2、神经生长因子） ACTH、 睾丸酮、 雌激素、 Zn2+、 苯巴比妥、 EB病毒等。 （二）细胞凋亡的信号转导 细胞凋亡信号转导包括 诱导因素、 细胞内细胞凋亡信号、 转导途径、 启动凋亡基因、 核DNA片断化、 蛋白质降解、 细胞凋亡。 在整个信号转导途径中有以下特点。 （三）凋亡相关基因 促进凋亡和抑制凋亡的两类基因的协调确保细胞生死有序。 相关基因有3类。 1、抑制凋亡基因： 以Bcl-2为代表（是B淋巴细胞瘤/白血病－2）基因的缩写形式。Bcl-2蛋白由229个氨基酸组成，广泛存在于多种细胞（造血、上皮、淋巴、神经及多种瘤细胞的细胞器上，线粒体、内质网、胞膜、核膜等）。 肿瘤细胞Bcl-2的高表达提示对凋亡诱因有耐受性，病人预后不良。Bcl-2通过抗氧化；抑制线粒体释放促凋亡蛋白；抑制促凋亡调节蛋白的作用；抑制凋亡蛋白酶的激活；维持钙稳态等发挥抗凋亡作用。 四、凋亡的发生机制 （一）氧化损伤： 氧自由基引起细胞多种成分的损伤，加速凋亡相关基因的表达，引起细胞凋亡。 （二）钙稳态失衡： 细胞