药物对肝脏的毒性作用_培训课件.ppt

* 20世纪初，法国有两位细菌学家——卡默德和介兰，他们共同试制成功了预防结核菌的人工疫苗，又称“卡介苗”。 　　那是秋天的一个下午，卡默德和介兰走在巴黎近郊的马波泰农场的一条小路上做实验，试图把结核杆菌接种到两只公羊身上，但每次都失败了。走着走着，他们发现田里的玉米杆儿很矮，穗儿又小，便关心的问旁边的农场主：“这些玉米是不是缺乏肥料呢？”农场说：“不是，先生。这玉米引种到这里已经十几代了，可能有些退化了。” 　　“什么？请您再说一遍！”农场主笑着说：“是退化了，一代不如一代啦！”看着匆匆离去的两个人，他觉得很好笑。 　　卡默德和介兰从从玉米的退化马上联想到：如果把毒性强烈的结核杆菌一代代培养下去，它的毒性是否也会退化呢？用已退化了毒性的结核杆菌再注射到人体中，不就可以既不伤害人体，也能使人体产生免疫力了吗？两位科学家足足花了13年的时间，终于成功培育了第230代被驯服的结核杆菌，作为人工疫苗！ * 其他种类动物建立肝损伤模型，持续有时间长、费用高等特点。但这些模型可极好的复制、模拟一些临床上的特殊的病况。如，狒狒常在Lieber-Dicarli模型建立时使用，该模型极好的模拟了人类酒精性肝硬化的病变特征，但成模时间久，需2~5年，且费用高、管理难；微型猪模型可复制人类酒精性肝纤维化病变，本模型类似人类的酒精性肝纤维化缓慢发展的过程，对于研究该病有极大的帮助，但周期较长。 实验性肝损伤模型 常用的实验动物模型主要有化学性肝损伤模型、免疫性肝损伤模型、酒精性肝损伤模型等。 一、化学性肝损伤动物模型经典的动物模型常用四氯化碳、氨基半乳糖 (D-gal) 、醋氨酚建立。 ?四氯化碳 ?四氯化碳进入体内后，在肝细胞内质网中经细胞色素P450依赖性混合功能氧化酶的代谢，生成活泼的三氯甲基自由基和氯自由基。这些自由基可与细胞内和细胞膜的大分子共价结合，使线粒体膜的脂质溶解，从而影响线粒体的结构和功能，使酶蛋白质合成减少，造成酶的破坏，因而影响代谢功能和能量的生成，致使肝细胞变形、坏死。 同时，四氯化碳抑制了细胞膜上Ca2+泵的活性，大量Ca2+内流，堆积于细胞内。酶的功能丧失、细胞膜脂质过氧化、胞浆Ca2+浓度升高，将引起糖、脂肪、胆色素等代谢障碍，肝解毒功能障碍，磺溴酞钠滞留，迅速出现肝脂肪化及坏死等形态学变化即导致肝细胞损伤。同时胞浆内转氨酶渗入血液，血清转氨酶明显升高。 二、免疫性肝损伤模型 常用的有卡介苗 (BCG) 和脂多糖 (LPS) 诱导的小鼠肝损伤模型，刀豆蛋白A (Con A) 诱导的肝损伤模型。 免疫介导型肝损伤 卡介苗 (BCG) 和脂多糖 (LPS) 这种动物模型肝损伤的机理为BCG/CP首先激活致敏T淋巴细胞，尤其是致敏肝内枯否氏细胞和巨噬细胞，并大量聚集于肝脏。当注射LPS后进一步激活处于致敏状态的巨噬细胞，使其释放大量对肝细胞有毒性作用的可溶性因子，如一氧化氮、肿瘤坏死因子、白细胞介素、自由基、白三烯等，造成肝细胞损害。 三、酒精性肝损伤模型 有酒精灌胃法、酒精饮料模型、酒精液体饲料 (Lieber-Dicarli) 模型、Lieber-Dicarli液体饲料加辅剂模型、酒精加内毒素模型、Tsukamoto-French模型等。建立这些模型常用大鼠，评价指标常采用形态学变化。其中酒精灌胃法可造成慢性酒精性肝损伤和急性酒精性肝损伤。且此法使用较多。 一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝毒性机制） 三、肝损伤的评价 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP） 本章小结 * 肝脏血液供应非常丰富,肝脏的血容量相当于人体总量的14%。成人肝每分钟血流量有1500-2000ml。肝的血管分入肝血管和出肝血管两组。入肝血管包括肝固有动脉的门静脉。属双重血管供应，出肝血管是肝静脉系。肝动脉是肝的营养血管，肝血供的1/4来自肝动脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间动脉，将直接来自心脏的动脉血输入肝脏，主要供给氧气。门静脉是肝的功能血管肝血供的3/4来自于门静脉，门静脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间静脉，把来自消化道含有营养的血液送至肝脏“加工”。肝血管受交感神经支配以调节血量。 　　门静脉由脾静脉和肠系膜上静脉汇合而成。门静脉还与腔静脉间存在侧枝吻合，正常情况下，这些吻合枝是不开放的。由于上述血管间的联系，当肝脏某些病理因素（如肝硬化）导致门静脉循环障碍时，血流受阻，可引起脾脏淤血肿大。当侧枝循环开放，如致食管静脉淤血曲张，甚至破裂出血；如通过直肠静脉丛形成门静脉和下腔静脉吻合，可致此处静脉丛破裂导致便血；如通过脐周静脉丛形成门静脉和上、下腔静脉吻合，门静