药物性肝损伤_培训课件.ppt

药物性肝损伤（DILI） 佛山市南海区第六人民医院 何鼎淳 特点 发生在个体的一小部分 很难预测 主要临床问题；经常危及生命 急性肝衰竭的主要原因 药品退市或被限制广泛使用的原因 药品撤市的例子 异烟酰异丙肼 1956 异丁芬酸 (in Europe only) 1975 替尼酸 1979 苯恶洛芬 1982 哌克昔林 (in France) 1985 地来洛尔 (in Portugal,Ireland) 1990 溴芬酸 1998 曲格列酮 2000 奈法唑酮 2004 假设的机制 机制通常涉及代谢产物 --影响关键生化功能 --特异性免疫反应 只有少数药物实验证据证明这些假设 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性和保护机制的失衡 --环境因子 --遗传多态性 药物代谢异常机制 1相反应 解毒 肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP） 增强毒性 当解毒酶被抑制 增强毒性的酶被诱导 肝损伤 药物代谢异常机制 2相反应 当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。 代谢特异质DILI：与CYP系统相关 1相药物代谢酶CYP的遗传多态性 与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产物积累，导致DILI发生。 例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。 代谢特异质DILI：与CYP系统相关 2相药物代谢酶遗传多态性 1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS) 2相药物代谢酶遗传多态性 2）N-乙酰转移酶2（NAT2) 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。 3)谷胱甘肽S转移酶（GST） 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率增加。 2相药物代谢酶遗传多态性 3）线粒体酶： 线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化物。 谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激的产生。 其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力严重下降导致DILI易感。 ------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312. 2相药物代谢酶遗传多态性 4）跨膜转运蛋白 药物及其代谢产物 转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介导的转运损伤。 ------Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387. 2相药物代谢酶遗传多态性 5）人类白细胞抗原（HLA） 免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。 特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与阿莫西林-克拉维