感染性休克发病分子机理及治疗进展方案.ppt

感染性休克发病分子机理及治疗进展感染性休克是由微生物及其毒素产物直接或间接地引起急性微循环灌注不足，导致组织缺氧，细胞损害进一步导致正常代谢和功能障碍，甚至造成多器官衰竭的危重综合征。 一、感染性休克的分子机制 （一）病原微生物的炎症启动作用①内毒素（LPS）是G-杆菌的外膜上的脂多糖成分，由外层O-特异性多糖侧链，中层——多糖中心部R，内层类脂A三部分组成，类脂A是主要毒性成分。内毒素可释放入血或直接作用于多种效应细胞（单核巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞）其中游离内毒素活性比在细胞膜上的活性高出80倍，它是机体免疫反应的主要启动因子。②G+球菌的细胞壁成分及其毒素是炎症反应的重要启动因子。G+球菌释放肠毒素和外毒素是T淋巴细胞刺激剂而称为超抗原，有的G+球菌不产生超抗原但其细胞壁成分肽聚糖和磷壁酸等均能诱导炎症介质产生激活补体系统，导致休克及多器官衰竭发生。③病毒及其产物→激活全身炎症连锁反应 （二）机体的免疫反应 LPS等启动因子→刺激机体效应细胞→炎症反应①初始炎症因子TNF-α和IL-1→炎症因子IL-6、IL-8、IL-11、IL-12、IFN-α其它脂类介质：有血栓素、白三烯、血小板活化因子（PAF）、前列腺素、补体等释放，→进一步放大炎症反应②诱导产生→趋化因子，粘附分子，白细胞上L-选择素，整合素→单核细胞、多形核白细胞→移行到局部感染灶 ③激活补体系统→进一步增强杀菌能力 ④诱导环氧化酶→花生四烯酸代谢产物（前列腺素E，前列环素和血栓素和血酸素）等↑ 机体除了产生炎症反应外，还通过其它内源性调节途径清除细菌。1、LPS血循环中释放→与白蛋白，高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL）相结合。 HDL与LPS有高度亲和力，其复合物相当稳定，一旦LPS被吸附到HDL颗粒上→通过肝脏清除循环中LPS。2、最近还发现LPS与杀菌活性/通透性增强蛋白（BPI）结合，BPI是人体内一种具有抗菌活性的内源性蛋白，来自中性粒细胞，与内毒素类脂A有高度亲和性，它不仅能结合游离的LPS，还可直接作用于细菌细胞膜上的LPS→导致细菌细胞膜通透性改变及酶的活性激活→细胞膜的磷脂和糖肽的降解→最终清除细菌。BPI通过与LPS结合后→阻断了内毒素脂多糖结合蛋白（LBP）与CD14的结合从而抑制抗炎因子的活性。机体免疫反应也是一种双相调节的免疫反应，炎症反应一旦启动，代偿性抗炎症反应也被激活来调节炎症反映，包括抗炎介质IL-4、IL-10、IL-13、糖皮质激素、转化生长因子等→抑制炎症因子的活性和合成，此外IL-IRa和其它可溶性细胞因子受体，也能通过拮抗或中和细胞因子的作用→起抗炎作用。 由此可知：致炎介质与抗炎介质之间的相互作用在机体抗感染的免疫活性能力上起着极为关键的作用。若两者不能保持平衡→①致炎介质大量释放→造成过度炎症反应→休克、器官衰竭的发生②抗炎介质大量释放→持续性免疫抑制→细胞炎症反应刺激性↓持续性低反应又会增加继发感染的发生→最终仍旧导致→感染性休克发生 （三）细胞内的激活机制LPS等与效应细胞（巨噬细胞、内皮细胞）作用后，细胞内大量信号通路被激活，包括①丝裂原活性蛋白激酶通路，②蛋白酶C通路，③核转录因子NF-kB通路，导致转录因子AP-1、NF-kB的激活，从而在转录和翻译水平上调控细胞因子的表达。LPS首先与血浆中的LBP结合，LBP为血清中一种糖蛋白，对各类细菌的类脂A均具高度亲和力，能与LPS结合形成LPS-LBP复合物它促进LPS与单核巨噬细胞膜上的CD14结合（CD14是LPS-LBP复合物的受体，当复合物与CD14结合以后，由此将LPS信号从细胞膜转录入细胞内，激活酪氨酸激酶，蛋白激酶C以及P42、P44、P38等MAPK通路→进一步使NF-KB、NF-IL6等转录因子激活和核易位→使效应细胞合成和分泌大量的炎性介质对G+球菌所致感染性休克的发病机制研究相对较少，目前认为G+球菌通过启动因子（肠毒素、外毒素及细胞壁的成成分肽聚糖和磷壁酸）作用于T淋巴细胞和单核巨噬细胞，促使细胞活化及炎症介质的大量合成与释放而最终导致休克的发生、发展。G+球菌细胞内活化即可通过CD14依赖性，也可通过非依赖性机制来实现，首先是其肽聚糖，磷壁酸或细菌多糖与效应细胞胞膜上相关受体结合（CD14）结合后激活信号诱导及效应细胞活化，但对细胞活化确切机理不十分明确。 （四）细胞、组织损伤是LPS及其由诱导产生的细胞因子炎症介质的过度表达，则引起原发性细胞损伤及感染性休克和多器官衰竭的发生。其中一氧化氮（NO）的毒性作用，中性粒细胞（PMN）诱导的组织损伤和凝血系统的激活是感染性休克多器官衰竭发生、发展的主要原因。1、NO的毒性作用，它为低血压的主要介质。NO由三种NOS（NO合成酶）合成，正常的生理条件下，NO由