基于细胞间信号转导的药物设计_培训课件.ppt

神经氨酸酶抑制剂 NA活性中心示意图 研究和开发中的NA抑制剂：唾液酸类似物（扎那米韦、奥塞米韦）、苯甲酸衍生物、环己烯衍生物、环戊烷衍生物、吡咯烷衍生物 调节第三信使的药物设计 基于过氧化物增殖因子活化受体（PPAR)配体的药物设计 PPAR：α、β、γ 天然激活剂：多不饱和脂肪酸、脂肪酸衍生物和花生四烯酸及其代谢产物等 PPARγ激动剂结构特征：包含一个极性头和一个疏水尾。 基于抑制基因转录的药物设计 抑制活化基因：放线菌D、阿霉素 反义寡核苷酸 分离和培养与疾病有关的细胞株 干扰蛋白质合成：嘌呤霉素、三尖杉碱 第四章 基于酶促反应原理的药物设计 以酶为靶点的药物设计 在已知的约500中药物作用靶标中，主要是受体和酶，分别占28%和45% 未来将有5000～7000种靶标成为药物设计与研究的实用性靶标，其中约3500种是酶靶。 酶的定义 酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 酶抑制剂 通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。 酶促反应动力学特征 底物浓度对反应速度的影响 米氏方程： 1）在底物浓度很低的条件下v与[S]呈线性关系； 2）当底物浓度接近饱和时， v与[S]无关并且趋于最大反应速度。 底物浓度对酶促反应速度的影响 酶促反应动力学特征 形成酶-抑制剂复合物的作用力 底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等） 抑制常数Ki = [E] [I] / [E.I] Ki值越小，抑制作用越强 酶的激活与抑制 酶的激活作用 酶原的激活 即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程。 酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。 酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。 酶的抑制作用 不可逆性抑制剂：通常以共价键与酶活性中心上的必需基团结合，使之失活。 可逆性抑制剂：通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆结合，使之活性降低或消失。 可逆性抑制剂 快速可逆抑制剂：与酶的活性位点进行快速可逆的结合，结果是活性位点被抑制剂占据，阻断底物与酶的结合 缓慢结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的结合 紧密结合抑制剂：以高亲和力与靶酶结合，酶-抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗 缓慢-紧密结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的紧密结合 可逆性抑制剂类型 快速可逆抑制剂 竞争性抑制剂：多与酶的底物结构相似，可与底物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。 非竞争性抑制剂：可与酶活性中心以外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，但酶-底物-抑制剂复合物不能进一步释放出底物。 反竞争性抑制剂：仅与酶-底物复合物结合，减少从复合物转化为产物的量。 酶抑制剂的分类 控制感染性疾病的酶抑制剂类药物 β-内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂等 抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药 调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物 酶抑制剂的设计原理 合理酶抑制剂设计：将有关靶酶催化机理和结构的相关知识用于指导药物的设计与发现 酶抑制剂的特点：对靶酶抑制活性高；特异性高；对拟干扰或阻断代谢途径的选择性；良好的药代动力学性质。 根据酶抑制剂与靶酶活性位点的作用力，分为： 1）非共价结合的酶抑制剂 2）共价结合的酶抑制剂 基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计 基态类似物抑制剂 多底物类似物抑制剂 过渡态类似物抑制剂 基态类似物抑制剂 酶催化反应的基态由底物和产物组成，基态类似物模拟底物或产物的化学结构，包括底物类似物和产物类似物。 多底物类似物抑制剂 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。 过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率可提高1010~1015倍。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 基于共价结合的酶抑制剂的合理设计 基于机理抑制剂 亲和标记抑制剂 伪不可逆抑制剂 基于机理抑制剂 也称