抗生素PKPD理论入门必读.ppt

PK/PD在合理使用抗生素中的意义 应 用 背 景 来自细菌的挑战－－耐药不断增加！ 产生原因：1.发达国家无效抗生素的使用2.发展中国家小剂量的使用抗生素用药指导的意义经验性用药 – 临床针对性更强 PK/PD的推广意义 更准确地反映抗菌药物的作用时间过程； 根据PK/PD原理给药，提高清除病原菌，改善临床治疗效果； 减少细菌耐药性的产生。 PK/PD定义 pk,即药物代谢动力学。指体内药物浓度与时间的关系。 .pd即药物效应动力学。指体内药物浓度与作用效应强度的关系 药效动力学参数 最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。 最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标 MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程 抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE) 指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。 即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与对照组的差值。 反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effect） 抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE) 对G+菌，所有抗生素都有PAE. 对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。 故β-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长 抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE） 在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。 有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌） 防突变浓度（MPC）与耐药问题 Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度（mutant prevention concentration,MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。 MPC：即在接种菌量1010 CFU/ml琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。 MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗（mutant selection window,MSW） 药物的防突变浓度——selection index,SI SI:即MPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突变能力越低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。 根据MPC和MSW理论，通过选择SI值小的药物、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW,从而减少耐药菌的产生。 这类抗生素的PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程。 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC细菌恢复生长。 TMIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。 头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案 大环内酯类的PD特性与给药方案 基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。 红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与?-内酰胺类相似符合TMIC, TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。 氨基糖苷类的PD特性与给药方案 %TMIC的临界值 抗菌素的临床疗效与PD和PK有关。 PK/PD参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程； 根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果； 一旦选择了有效的抗生素，就应该选择最佳剂量，而不是有效的最小剂量 ?-内酰胺类PD特性与给药方案 氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度