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灌封工艺及常见问题的解决 摘要：本文主要介绍以灌封车间为代表的洁净区的布置、室内装修及洁净度的各项要求；对常见灌封设备的基本结构及作用原理作简要的描述；对灌封过程中常见问题的分析及解决方法的讨论。 关键词：洁净区、LAGI－２安瓿拉丝灌封机、冲液、束液、泡头、瘪头、尖头 注射剂（injection）系指将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。在制药工程上，根据注射剂制 备工艺的特点将其分为：最终灭菌小容量注射液、最终灭菌大容量注射液、无菌分装粉针剂、冻干粉针等四种类型。[1] 最终灭菌小容量注射剂是指装量小于50 ml ，采用湿热灭菌法制备的灭菌注射剂，其生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤。其中灌封是注射剂装入容器的最后一道工序，也是注射剂生产中最重要的工序，故灌封区域环境（即万级洁净区）和灌封设备是影响注射剂质量的主要原因之一。 洁净区 ⒈布置要求 ⑴空气洁净度高的洁净区宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房； ⑵不同空气洁净度等级的洁净区宜按空气洁净度等级的高低由里及外布置，静压差为5 Pa，洁净区与室外大气的静压差应大于10 Pa； ⑶空气洁净度等级相同的洁净区宜相对集中； ⑷不同空气洁净度等级房间之间相互联系，应有防止污染的措施，例如：传递窗等。 ⒉室内装修要求 ⑴墙壁和顶棚表面应光洁、平整、不起灰、不落尘、耐腐蚀、易清洗，应减少凹凸面。墙与地面相接处宜做成半径≥50 nm的圆角； ⑵地面应平整、不开裂、无缝隙、耐磨、耐腐蚀、耐冲击、不积聚静电、易除尘清洗； ⑶送风道、回风道的表面应与整个送风、回风系统相适应，并易于除尘； ⑷门窗与内墙面宜平整，尽量不留窗台。如有窗台，宜成斜角，以免积尘和便于清洗。门框不得设门槛。[2] ⒊洁净度要求 在制药过程中洁净区不仅要达到一定的空气洁净度级别，而且洁净区内尘粒最大允许个数、微生物最大允许数也要达到相应标准。如下表[3]所示 洁净度级别 适用区域 尘粒最在允许数（个／m3） 微生物最大允许数 ≥0．5μm ≥5μm 浮游菌（个／m3） 沉降菌（个／皿） 100级10000级 灌封机自带局部层流配液、灌封区 3500350000 02000 5100 13 安瓿灌封设备 灌封区域是整个注射剂车间的关键部位，应保持较高的洁净度。与此同时，灌封设备的合理设计及正确使用也直接影响注射剂产品质量的优劣。 目前主要使用的安瓿灌封设备是拉丝灌封机，根据其机械结构的不同又可分为LAGI－2安瓿拉丝机和安瓿洗、烘、灌封联动机。在此我以实习公司的安瓿灌封机为例对其作一简单介绍。 ⒈LAGI－２安瓿拉丝灌封机 由图可知，LAGI－２安瓿拉丝灌封机的主要执行机构是：送瓶机构、灌封机构及封口机构。 ⑴安瓿送瓶机构 安瓿送瓶机构是将密集堆排的灭菌安瓿依照灌封机的要求，即在一定的时间间隔内，将定量的安瓿按一定的距离间隔排放在灌封机的传送装置上。如下图为LAGI－２安瓿拉丝灌封机送瓶机构的结构示意图。⑵安瓿的灌装机构 安瓿灌装机构是将配制后的药液经计量，按一定体积注入到安瓿中去。为适应不同规格、尺寸的安瓿要求，计量机构应便于调节。经计量后的药液需使用类似注射针头状的灌注针灌入安瓿，又因灌封是数支安瓿同时灌注，故灌封机相应地有数套计量机构和灌注针头。充氮是为了防止药品氧化，因此需要向安瓿内药液上部的空间充填氮气以取代空气。充氮的功能也是通过氮气管线端部的针头来完成的。 如下图所示为LAGI－２安瓿拉丝灌封机灌装机构的结构示意图。⑶安瓿拉丝封口机构 封口是用火焰加热，将已灌注药液且充氮后的安瓿颈部熔融后使其密封。加热时安瓿需自转，使颈部均匀受热熔化。为确保封口不留毛细孔隐患，一般均采用拉丝封口工艺。 如下图所示为LAGI－２安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构的结构示意图。[4] ⒉安瓿洗、烘、灌封联动机 安瓿洗、烘、灌封联动机是一种将安瓿洗涤、烘干灭菌以及药液灌封三个步骤联合起来的生生产线，实现了注射剂生产承前联后同步协调操作。联动机由安瓿超声波清洗机、隧道灭菌箱和多针拉丝安瓿灌封机三部分组成[5]。三、灌封过程中常见问题用解决方法 ⒈冲液 冲液是指在注液过程中，药液从安瓿内冲起溅在瓶颈上方或冲出瓶外，冲液的发生会造成药液浪费、容量不准、封口焦头和封口不密等问题。 解决冲液现象的主要措施有以下几种方法：注液针头出口多采用三角形的开口，中间拼拢，这样的设计能使药液在注液时沿安瓿瓶身进液，而不直冲瓶底，减少了液体注入瓶底的反冲力；调节针头进安瓿的位置使其恰到好处；凸轮的设计使针头吸液和注药的行程加长，不给药时的行程缩短，保证针头出液先急后缓。 ⒉束液 束液是指注液