CIN病理学相关问题_培训课件.ppt

* 北京大学医学部病理学系 北京大学第三医院病理科 刘从容 2012-03 congrong_liu@163.com CIN病理相关问题及进展 * 从癌生物学的角度正确理解HPV感染 * 低度（或者说低危）病变 即组织学水平的CIN I 高度病变 即组织学水平的CIN II和CIN III 正常宫颈 感染 清除 HPV 感染 演进 消退 癌前病变 癌 浸润 HPV 一过性感染 HPV 持续性感染 CIN I CIN II 和 III HPV的自然生活史 HPV感染多发生在两种上皮的交界处，病毒颗粒通过粘膜的小伤口黏附于基底膜，进而进入基底层的干细胞。 病毒颗粒的组装 L1, L2 早期期基因的表达扩增 E6,E7,E1,E4,E5,E2 病毒基因组的维持E6,E7,E1,E2 宫颈内口 移行带 宫颈外口 柱状上皮 鳞状上皮 创伤 粘膜的免疫和解剖学特点 激素 100个拷贝/细胞 ～2000个拷贝/细胞 HPV16 L1: 主要衣壳蛋白，是疫苗的主要成分 L2: 次要衣壳蛋白，是市售抗体的主要识别位点 E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观 E2：负性调节E6和E7，维持凋亡和细胞周期的调控。 通常在病毒发生整合（病毒整合时会破坏E2基因的结构）时失活 HPV 的主要致癌基因 E6 通过抑制 p53而阻断凋亡 E7 通过抑制 pRB使细胞周期失控 X 湿疣 在上皮分化的终末阶段 大量E4 聚集→溶解细胞骨架蛋白 → 呈现挖空细胞的外观 L1L2 开始表达，并组装形成病毒衣壳 →最后完整的病毒颗粒从细胞内释放出来 E6E7 E2 低水平表达，以维持病毒基因组和细胞的生长 负性调节 E6E7 保持细胞的分化和成熟 确保能够产生完整的病毒颗粒 一过性 HPV 感染 在细胞发生恶变时 高级别 CIN DNA多倍体的出现→ 核的非典型性 丧失分化的能力 → 细胞不成熟性 持续的增生能力 → 分裂像增多 E6E7 蛋白表达水平增高 凋亡被阻断、细胞周期失控 细胞开始发生恶变 E2在病毒整合时被破坏 持续性 HPV 感染 * 约70% 新发感染会在1年内自我清除，约 90%的新发感染会在2年内自我清除。 HPV感染→CIN3的时间远远少于CIN3→ → → → → → → → → →浸润癌 大约10年 清 除 持续感染 CIN3持续存在或消退 浸润癌 致癌型HPV感染时间（年） 诊断CIN3的时间（年） 致 癌 型 HPV 感 染 百 分 比 C I N3 百 分 比 约10% HPV 的清除和持续性感染 * 正常宫颈 感染 清除 HPV 感染 演进 消退 癌前病变 癌 浸润 HPV 一过性感染 HPV 持续性感染 低度（或者说低危）病变，即组织学水平的CIN I 是HPV与宿主“共生感染”状态的形态学表现，病毒并没有导致宿主细胞的遗传学变化，也没有进入“瘤变（neoplasia）/ 癌前病变”的状态。 。 是所有种类（高/低危）HPV感染宫颈粘膜后都要一过性经历的状态，持续时间大约为一年。此后，80-90%病例会自我清除掉病毒，仅少数将持续存在或演进为高度病变。 高度病变，即组织学水平的CIN II和CIN III 病毒的癌基因致使宿主细胞的细胞周期失控，增殖紊乱并丧失分化的能力，进入所谓的“瘤变（neoplasia）/ 癌前病变”的状态。 此时，由于宿主细胞不够成熟，不能再为病毒合成衣鞘蛋白，不会再有子代病毒产生。 CIN I CIN II 和 III * 或许是由于“CIN”的命名系统最初脱胎于“细胞的异型性”的概念，相当一部分人对CIN的组织学判断只关注“细胞的异型性”这一个指标，因而在临床实践中出现了很多困惑和误诊病例。 实际上，准确的CIN诊断应当建立在对HPV感染生物学深刻理解的基础之上。从本质上来讲，CIN是在致力于描述从单纯的HPV感染到HPV干扰破坏宿主细胞的遗传物质，导致被感染的细胞增殖紊乱并丧失成熟能力的序贯性过程。因此，CIN的组织学判断应当至少联合应用三个重要指标。 CIN组织形态学诊断指标的合理使用和综合判断 * * 细胞核的异常 包括核/浆比增大、双核/多核、核浓染、染色质粗块状和核仁突出等。 这些特征往往是DNA多倍体和非整倍体的形态学体现，是细胞遗传学异常的提示。 * 细胞分裂活性 正常宫颈鳞状上皮的分裂像仅偶见于基底层和副基底层，中-表层的细胞已经开始分化并丧失分裂的能力。 HPV病毒会通过自己的癌基因干扰宿主细胞的周期调控，使得基底层和副基底层的分裂活性增加、中-表层细胞依然保持增殖活性。 CIN中常见分裂像增多，尤其是中-表层出现分裂像，甚至可见病理性核分