万古霉素..ppt

万古霉素vancomycin 历史 万古霉素首先被EC Kornfeld（礼来公司员工）从一个传教士采集的婆罗洲丛林深处的土壤中分离出来。产生万古霉素的细菌最终被命名为东方拟无枝酸菌。使用万古霉素的最初目的是治疗由耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的感染。 最初，这种分离出来的化合物被简单的标记为05865，但是最后它有了一个通用的名称：Vancomycin（从单词 vanquished (征服)衍生而来）。很快，万古霉素的优点就表现了出来：尽管在含万古霉素的培养基上经过多代的传代培养，葡萄球菌仍然未显示出明显的抗药性。 当时，越来越多的葡萄球菌对青霉素类抗生素产生了抗药性，这使万古霉素很快在1958年获得了FDA的许可。Eli Lily公司首先生产并销售万古霉素，商标是 Vancocin。 2004年，礼来公司将Vancocin商标授权给美国的ViroPharma制药公司，英国的Flynn Pharma制药公司及澳大利亚的Aspen Pharmacare制药公司使用。万古霉素的专利在80年代早期就已经过期，但是FDA没有允许上述三家制药公司中任何一家生产的万古霉素在美国销售。 简要介绍 万古霉素属于万古霉素类抗生素，结构如图 生物合成 1: 组成万古霉素的基团和结构域. 万古霉素通过不同的非核糖体肽合成酶进行生物合成。七个基团通过氨基酸相互连接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸的排列顺序。在万古霉素的基团通过氨基酸组装之前，氨基酸首先要经过修饰。L-酪氨酸被修饰为β-羟基,氯-酪氨酸和4-羟苯基甘氨酸残基。另一方面，醋酸根被用来合成3,5-二羟苯甘氨酸的苯环。 2:由被修饰的芳香环组成的链状七肽（万古霉素前体） 非核糖体肽合成酶在不同基团连接时发挥作用，通过在氨基酸之间形成肽键的方式延长肽链。每个基团一般包括腺苷酰化结构域（A），肽载体蛋白结构域（PCP）以及肽键形成结构域（C）。在A结构域，特殊的氨基酸通过形成氨酰腺苷酶复合体的方式被激活，并与一个4`-磷酸泛酰巯基乙胺辅助因子通过硫酯化的方式结合。[8][9]这个复合物随后被AMP运送至PCP。PCP利用结合的4-磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运送肽链和它们的前体。 由一种链霉菌产生的、结构复杂的糖肽类抗生素，专一地抑制肽聚糖的生物合成。 临床应用 万古霉素在临床上被用于治疗由对其他抗生素不敏感的革兰氏阳性菌所引起的严重的致命性感染。但是，万古霉素不应该被用于治疗对甲氧西林(甲氧苯青霉素)敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染，因为其疗效较萘夫西林（乙氧萘(胺)青霉素）类青霉素弱 由于越来越多耐万古霉素的肠球菌菌群的出现，美国疾病控制中心所属的控制院内感染顾问委员会对临床万古霉素的应用提出了一些指导方针。 根据这个指导方针，仅在如下情况下谨慎的使用万古霉素： 如 治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假膜性结肠炎。 治疗对β-内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏阳性菌感染的病例。 用于对青霉素高度过敏的个体进行感染性心内膜炎的抗菌性预防。 预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌分布广泛的医疗机构进行有假体植入的外科手术时可能引发的感染。 静脉给药和口服给药 治疗全身性感染时，万古霉素需要经过静脉给药，因为万古霉素不能通过肠道被吸收。作为一个具有亲水性的大分子，万古霉素很难穿过肠壁的绒毛细胞细胞膜。唯一需要口服给药的适应症是假膜性肠炎，因为必须经过口服药物才能到达感染部位。在口服给药的情况下，排泄物中药物万古霉素的浓度在500 μg/ml左右。 通过雾化器吸入万古霉素进行治疗有时也会被采用（非规范性治疗方法），用于各种原因引起的上呼吸道及下呼吸道感染。万古霉素的腐蚀性也使用中央静脉导管管给药时容易发生血栓静脉炎。 不良反应 万古霉素常见的不良反应（在≥1%的病例中发生）有：注射区域（剧烈）疼痛，或者血栓静脉炎。 肾毒性和耳毒性是早前生产的不纯的万古霉素产生的副反应，这些副反应在50年代中期进行的万古霉素临床试验中显得尤其严重。然而在后来的试验中，由于采用的更纯净的万古霉素，肾毒性的发生率变得很低（0.1–1%的病例中发生）。但这个结论强调，试验中万古霉素未与氨基糖苷类抗生素合用。 罕见的不良反应（0.1%的病例中发生）包括：过敏反应，中毒性表皮溶解坏死，多形性红斑，红人综合症（见下文），二次感染，血小板下降，嗜中性粒细胞减少症，白细胞减少症，耳鸣，眩晕，耳毒性。 红人综合症 静脉给药时，万古霉素必须在溶剂稀释的条件下缓慢给药，最短给药时间为60分钟（一次总给药量大于500mg时最大给药速度小于10 mg/min）。 这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉炎的发生率很高，以及为了避免一些输液反应如红人综合症（或称红脖综合症）的发生。红人综合症通常发生在开始输液后4-10分钟，或刚刚输液完成后，通