中药缓释控释制剂研究的难点与思考.doc

中药缓释、控释制剂研究的难点与思考 第一部分 概 述 传统中医药理论对于剂型和疗效的关系早有比较客观的认识，金元名医李杲（1180－1250）指出：“九者缓也，其用药舒缓而治之意也”、“蜡九取其难化而旋旋取效或毒药不伤脾胃。”《汤液本草》（1289年）在“用九散药例”中对于糊丸也有论述：“其九……稠面糊，取其迟化”。中药丸剂，尤其是糊丸与蜡丸，因为含有大量的亲水性凝胶或难溶性辅料，药物溶出（或释放）缓慢，药效缓和而持久，具有明显的缓释、控释制剂特征，可视为药物缓释、控释制剂的雏形。现代缓释、控释制剂的研究与应用始于20世纪60年代初，近50年来国内外缓释、控释制剂在设计原理、辅料、成型工艺、药物的体外释放、体内过程及其体内外相关性等方面进行了大量的研究。迄今，缓释、控释制剂已有大量成熟产品应用于临床，口服缓释、控释制剂已经成为国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。缓释、控释制剂也被赋予新的概念与特征。 缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。缓释、控释制剂除口服给药以外，也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌肉注射或皮下植入等给药途径的缓释、控释制剂。本文重点讨论口服缓释、控释制剂，也可以供其他给药途径的缓释、控释制剂参考。 一、缓释、控释制剂的概念与特点 （一）缓释、控释制剂的概念 《中国药典》附录中规定了缓释、控释制剂的定义： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．缓释制剂与控释制剂的差别 （1）体外释药特征的不同：药物从缓释制剂中的释放速度，通常为一级动力学过程，表现为随着时间的推移制剂中药量减少，释药速度逐渐减慢；药物从控释制剂中的释放速度在一定时间之内不随时间的推移和制剂中药量的减少而变化，表现为零级（或近似于零级）动力学过程。 （2） 体内药动学特征的不同：控释制剂的血药浓度在一定的时间内可以维持（或接近）恒定的水平，而缓释制剂则会有一定程度的波动。 （二）缓释、控释制剂的特点 无论将药物设计成缓释制剂还是控释制剂，目的是为了将药物有效地输送至体内，且较长时间地维持血药浓度在药物治疗窗之内，减少给药频率，减轻因血药浓度的波动而引起的不良反应。口服缓释、控释制剂与普通制剂相比具有以下特点： 1．减少给药频率，增加患者顺应性 对于半衰期比较短的药物，普制剂每天须服用3~4次或更多，将其制成缓释或控释制剂可改为每天服用l~2次，尤其适合于需长期服药的慢性疾病患者，如高血压、糖尿病、海默茨综合征等。还可避免夜间服药，大大提高患者用药的顺应性。 2．血药浓度平稳，避免峰谷现象 3．缓释、控释制剂存在的问题 （1）给药方案调节的灵活性降低。缓释、控释制剂通常是根据健康人群的平均药动学参数而设计，对于疾病状态的药动学参数改变，难以制定个体化给药方案，如果出现不良反应，往往不便立刻停止治疗。 （2）缓释、控释制剂所涉及的辅料、设备和工艺的费用比常规制剂高。 必须注意，并不是所有药物都可以设计制成理想的缓释、控释制剂，例如：①单服剂量很大的药物（大于1g）；②生物半衰期很短（小于1h）和很长（大于 24h）的药物；③不能在小肠下端有效吸收的药物；④在小肠中有特定吸收部位的药物；⑤药效剧烈、溶解度小、吸收无规律、吸收差或吸收易受影响的药物等，不适合制成缓释、控释制剂。 二、缓释、控释制剂的释药原理与技术 缓释、控释制剂主要有骨架型和膜控（贮库）型两种结构。药物以分子或微晶、微粒的状态均匀的分散在不同的缓控释材料中，形成亲水性凝胶、生物降解性材料、脂溶性、不溶性或生物溶蚀性骨架缓释、控制制剂；将药物或药物包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓释、控释制剂。不同结构类型的缓释、控释制剂的释药原理主要涉及溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离子交换作用，这些作用在某些缓释、控释制剂中可能单独存在，还有一些可能存在两种或两种以上的作用。 （一）溶出释药原理与技术 1．固体制剂药物的出原理 Noyes－Whitney ① 式①中；为药物的溶出速度；D为药物的扩散系数；V为溶出介质的体积；δ为边界层厚；S为溶出边界的面积；为固体药物的表面的浓度，通常等于药物在溶出介质中的溶解度；C为t时溶出介质中药物的浓度。 对于一个药物，在溶出条件固定的情况下，D、V和δ均为定值，设=K, K可称为溶出速度常数；且在在漏槽条件下，C→0；则式1可改写为 ② 由式②可以看出，减小药物的溶解度、减小固体药物溶