临床药理学第10章遗传药理学与临床用药(阅读).ppt

1. ?1肾上腺素受体（?1 adrenergic receptor） 基因定位：10q24~26，全长2.4 kb 。 SNPs 位点：＞18个，11个置换，7个颠换 。 基因多态性：A145G、G1165C 。 对药物作用的影响： ?1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果； 与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关； ?1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标 。 2. 血管紧张素Ⅱ1型受体 （angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor, AT1） 基因定位：3q21~25，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白 。 SNPs位点：5个 T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。 与高血压发病和药物作用的关系 A1166C突变—血管紧张素Ⅱ反应性； A1166C多态性 — 洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成 。 第10章 遗传药理学与临床用药 主要内容 遗传药理学的基本概念 遗传因素对药动学的影响 药物氧化代谢酶的基因多态性 药物代谢转移酶基因多态性 药物转运体基因多态性 遗传因素对药效学的影响 药物效应酶的基因多态性 药物受体基因多态性 遗传药理学（Pharmacogenetics） 定义 研究内容 ① 探讨药物反应个体差异与遗传的关系； ② 阐明遗传变异的分子基础和临床意义； ③ 建立药物引起异常反应的预测方法； ④ 分析药物对遗传基因的影响； ⑤ 研究遗传病的药物治疗和基因治疗。 第一节遗传药理学的基本概念 遗传多态性（genetic polymorphism） 单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphisms, SNPs） 单倍体（haplotype） 连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD） 限制性片段长度多态性 （restriction fragment length polymorphism, RFLP） 单基因遗传 ① 常染色体显性遗传； ② 常染色体隐性遗传； ③ X连锁显性遗传 ； ④ X连锁隐性遗传。 多基因遗传 第二节 遗传因素对药动学的影响 吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血； 分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢； 代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗； 排泄：有机阴离子转运肽基因突变与新生儿 高胆红素血症。 概 述 常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白 药物氧化代谢酶的基因多态性 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 药物代谢转移酶的基因多态性 UGT、 GST、NAT 药物转运体的基因多态性 OATP、P-gp 一、药物氧化代谢酶的基因多态性 CYP2C9 基因定位：10q24.2 。 基因结构：9个外显子、8个内含子，全长55kb， 编码490个氨基酸的蛋白 。 功能：催化约12%临床常用药物，包括药物（华法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前致癌物 、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。） 等位基因多态性：CYP2C9*2~*12 。 对药物作用的影响： CYP2C9*3、CYP2C9*2 — 华法林； CYP2C9*3 —甲苯磺丁脲、格列吡嗪。 2. CYP2C19 基因定位：10q24.1~24.3。 基因结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。 代谢底物：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。 等位基因 ：18种 人群分型为强代谢型（EMs）、弱代谢型（PMs）。 对药物作用的影响： PM与抗溃疡病药物疗效； CYP2C19*2可导致特罗地林 。 3. CYP2D6 基因定位：22q13.1。 基因结构：全长9432 bp，编码497个氨基酸的蛋白。 代谢底物：多达80余种。 突变基因 ：70 多种。 人群分型为超强代谢者(UM) 、强代谢者(EM) 、中强代谢者(IM) 、弱代谢者(PM)。 对药物作用的影响： PM — 氟西汀、抗精神病类药物 。 经CYP2D6代谢的药物 类 别 药 物 β受体阻断药 烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔 β、α受体阻断药 卡维洛尔 抗心律失常药 奎尼丁、恩卡尼 、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定 降压药 异喹