丹参酮IIA泊洛沙姆188固体分散体的制备及研究.doc

丹参酮IIA-泊洛沙姆188固体分散体的制备及研究 赵霞 .周长新 .莫建霞. （浙江大学药学院现代中药研究所） 摘要：目的：制备丹参酮IIA－泊洛沙姆188固体分散体，对其溶出度及性质进行研究 方法：用熔融法制备丹参酮IIA－泊洛沙姆188固体分散体，并对固体分散体进行溶出度测定，IR，DSC,X-RD等分析以鉴别药物在载体中的存在形式;结果：丹参酮IIA在泊洛沙姆188中以微晶形式存在，溶出度大大提高; 结论：泊洛沙姆188是提高丹参酮IIA溶出度较为理想的载体。 关键词：丹参酮IIA，泊洛沙姆188，固体分散体 丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge )的干燥根及根茎。丹参首载于《神农本草经》，中华人民共和国药典归纳丹参具活血化瘀，凉血消肿，清心除烦之功效。 根据丹参主要成分的性质可分为水溶性的酚酸类如丹酚酸、丹参素、原儿茶醛等和脂溶性的二萜醌类如丹参酮IIA、丹参酮I、隐丹参酮等，其中丹参酮IIA ( Tanshinone ⅡA , Tan) 是脂溶性成分中含量较高的活性成分，其药理作用主要有抗急性缺氧作用；抗心率失常作用；改善平滑肌作用；抗心肌肥厚作用；抗血小板聚集作用等［1］。近期研究结果表明丹参酮IIA在治疗缺血性脑中风方面有潜在的应用价值［2］。丹参酮IIA为樱红色针状结晶，结构式见下图，其三维结构和分子的能量函数决定了其为高熔点物质，且难溶于水，丹参酮IIA的亲水/疏水指数为79/401=0.1970，丹参酮I的亲水/疏水指数为80/377＝0.2122这些脂溶性化合物一旦进入体液内，在水分子的驱动下将会产生疏水相互作用。 图1 丹参酮IIA结构 过去认为丹参酮ⅡA 肠道吸收差,临床起效慢,口服药代动力学实验也已证明［3］，故有人将其磺化成水溶性钠盐：丹参酮ⅡA－磺酸钠(DS - 201) 供临床与动物实验用的注射液，用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死等，但其不足之处是排泄过速，作用时间短暂。此外离子型的磺酸钠盐难以通过血脑屏障，显然不适合脑中风患者的临床治疗。现有的用作治疗心脑血管疾病的丹参酮制剂主要有片剂、胶囊剂等，缺陷在于经口服吸收后生物利用度不高。 现采用固体分散技术增加丹参酮IIA的溶出度，固体分散体是指将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系,以改善药物的溶解性能,增加药物的溶出速度和胃肠道对药物的吸收速度,从而提高药物的生物利用度，经研究表明黄豆苷元固体分散物胶囊相对普通胶囊剂生物利用度高5 倍多［4］ 。 本研究所选用的水溶性固体分散材料泊洛沙姆188（Poloxamer188），分散能力强，具有最佳乳化性能和安全性，熔点低，易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体［5］，利用Poloxamer188作为载体制备固体分散体，可大大提高溶出速率和生物利用度［7］。 1 实验部分 1．1 仪器与试药 丹参酮IIA（浙江大学药学院现代中药研究所自制）；泊洛沙姆188（德国BASF公司）；其它试剂均为分析纯。 电动搅拌机（巩义市予华仪器有限 公司）；QM-1SP行星式球磨机（南京大学仪器厂）；JASCO V-550紫外分光光度计；Victor22红外光谱仪（BRUKER.Co）；粉末衍射R-ASIX RAPID (Rigaku,Japan)，HPLC（Waters 2695 液相色谱仪，Waters 2487 紫外可见检测器）；RCD一6型药物溶出度仪(上海黄海药检仪器厂) 差示热量扫描仪（美国TA DSC Q100） 1．2 方法 1．2．1 固体分散体的制备 将泊洛沙姆188置于烧瓶中，于80℃油浴上加热至完全溶解，分别按5％、10％、15％、20％、25％重量将丹参酮IIA加入其中，用电动搅拌机充分搅拌，使其分散均匀后，立即于冰盐浴中骤冷，冷冻维持1h后取出，于干燥器内过夜干燥，用球磨机粉碎后过200目筛，得到不同质量比的固体分散体。 1．2．2 物理混合物的制备 将丹参酮IIA与泊洛沙姆188分别研磨成细粉末后，混合均匀。 1．2．3 不同样品体外溶出度的测定 按《中国药典》(2005版) 附录中有关桨法规定进行，转速(50士1)r／min，水浴温度(37士0．5)℃，溶出介质为蒸馏水。取不同浓度的丹参酮IIA－泊洛沙姆固体分散体，按投药量相当于20mg丹参酮IIA计算，分别于2，5，8，10，15，20，30min 各取样3ml，0.45um滤膜过滤，同时补充同温度3ml的溶出介质，滤液直接或稀释后，HPLC检测。 色谱条件：色谱柱：phenomenex C18 (250 mm×4.6mm,5μm)；流动相：甲醇－水80：20流速：1ml?min-1，检测波长：270nm；柱温：30℃ 2 结果与讨论 2．1体外溶出度测定结果 下图是Polox