阿帕替尼在非小细胞肺癌中的治疗探索.ppt

高血压、蛋白尿的发生时间 高血压首次发生时间 中位时间：7.5 d 蛋白尿首次发生时间 中位时间：22 d 为了有效控制高血压，将第一周期第7天设置访视 总 结 优 点 阿帕替尼治疗晚期肺癌的疗效显著 常见的不良反应为高血压、蛋白尿，手足综合症，一过性转氨酶升高等 血液学毒性较轻，与高度的靶点选择性相关 出血发生率较低，主要为咯血及便潜血，3级及以上发生率并不高于对照组 动/静脉血栓发生率不高，与对照组类似 总体上，阿帕替尼疗效突出，病人耐受性良好；阿帕替尼具有较好的安全性、有效性 阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型 肺癌Ⅲ期临床试验 血管靶向药治疗晚期NSCLC经验 贝伐单抗：肺鳞癌出血发生率较高 Nintedanib：肺鳞癌中并未表现出OS差异，联合用药 Ramuricumab:联合用药，PS0-2分 选择二线化疗进展的EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌病人 以OS为主要临床终点 发生率 高血压与出血的发生率与同类相当 试验目的 观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的 晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的 有效性和安全性 主要疗效指标： 总生存期 OS； 次要疗效指标： 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR； 缓解持续时间 DOR; 疾病控制率 DCR； 生活质量评分 QoL； 探索性分子标志物 有效性评价 如同正常组织，肿瘤也需要充足的氧和代谢供应，并且需清除废弃的代谢物。直径小于2mm的小肿瘤通过简单扩散即可获得足够的氧。但超过该大小的肿瘤则需要血液供应。 血管形成在肿瘤进展的各个阶段发挥重要作用。 东南大学医学院附属徐州中心医院 阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌 中的治疗探索 内 容 二、阿帕替尼临床研究进展 一、研究背景 三、阿帕替尼治疗晚期肺癌Ⅲ期试验 研 究 背 景 血管生成是肿瘤生长的关键机制 Hanahan D, et al. Cell.?2011 Mar 4;144(5):646-74. 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 持续 血管生成 侵袭 转移 促进肿瘤的炎症 基因组不稳定性和突变 ?抵抗 细胞死亡 无限复制 避免 免疫摧毁 细胞能量异常 持续的 增殖信号 逃避 生长抑制 持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关 Clin?Oncol,2001;19:1207-1225. 肿瘤前期 恶性肿瘤 肿瘤生长 血管 侵犯 静息 微转移 明显 转移灶 血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段 无血管期 血管形成 开关开启 肿瘤血管化 肿瘤细胞 侵犯血管 远端器官种植 继发血管形成 相关 抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法 细胞癌变 小肿瘤 分泌生长因子 诱发新生血管 血管 新生血管向肿瘤供养 血管 血管 癌细胞通过血管扩散 诱发新生血管 肿瘤生长 肿瘤休眠 抗肿瘤血管生成示意图 阻断血管生成 Folkman J. N Engl J Med.?1971;285:1182-6. VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology?7,?359-371?(May 2006) VEGFR1 VEGFR3 VEGFR2 VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。 VEGFR2在血管生成中起首要作用 VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。 Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. 与传统治疗相比，通过多项作用提高化疗疗效 退化 现有肿瘤血管系统1–3 抑制 新生血管生长1–3,8 持续提高缓解率 促进化疗药物的分布 持续控制肿瘤生长 减少胸水和渗出液 抗通透性 现存血管系统11–13 1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(