肌松药的发展、作用及应用进展.pptx

肌松药的发展、作用及应用进展第二军医大学附属公利医院 郭建荣内容提要肌松药的历史肌松药作用机制肌松药的分类肌松药的起效及时效肌松药的代谢和清除临床常用肌松药新非去极化肌松药箭毒的发现1516年意大利传教士Anghera筒箭毒葫芦箭毒德国化学家Boehm箭毒的发现箭毒的花叶和树箭毒的发现：两个有趣的实验1811年，英国Bancroft 和 Brodie驴和风箱实验：箭毒引起动物死亡是使呼吸停止1857年，法国生理学家Bernard青蛙实验：箭毒不影响感觉神经系统，不直接作用于肌肉箭毒的可怕结果： 中毒者神志清醒而不能运动，一个不动的身躯静静地死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在，死亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。箭毒的发现Bernard的错误结论：箭毒作用部位是脊髓或脊髓的运动神经根学生Vulpian提出箭毒作用于神经肌肉结合部运动终板1934年，伦敦大学药学院Dale和Bacq揭示箭毒奥秘：箭毒阻断运动神经释放乙酰胆碱，导致肌肉麻痹箭毒的临床应用 1859年，箭毒用于治疗术后破伤风患者1869年， 箭毒用于治疗癫痫患者1941年，用于治疗肌肉痉挛、士的宁中毒惊厥1942年1月23日，加拿大蒙特利尔Homeopathic医院Griffith 和 Johnson 医生首次将箭毒用于临床麻醉报道25例环丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的经验1943年，Cullen医生报道了131例全麻手术患者，给予右旋筒箭毒碱，麻醉效果满意，确立了箭毒能应用于临床麻醉其他肌松药的合成与应用 1948年，合成琥珀胆碱1952年，Foldes将琥珀胆碱应用于临床麻醉1947年，合成了加拉碘铵(gallamine) 随后半合成的二甲筒箭毒碱(dimethytubocurarine) 因为明显的心血管系统不良反应，停止临床麻醉应用1967年，Baird和Reid首次将潘库溴铵(pancuronium)用于临床 肌松作用强，无神经节阻滞，无组胺释放 代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。其他肌松药的合成与应用 外科手术谱的变化，心血管手术的普及对肌松药的要求1980年，维库溴铵(vecuronium)和哌库溴铵(pipecuronium)1982年，阿曲库铵(artacurium)独特的Hofmann降解1988年，研制出米库氯铵(mivacurium),1992年用于临床1989年，研制出罗库溴铵(rocuronium),1994年用于临床1991年，杜什溴铵(doxacurium)1994年，研制出顺式阿曲库铵(cisatracurium),1996年用于临床1999年，瑞库溴铵(rapacuronium), 2001年停用Properties of the ideal muscle relaxant? rapid onset? flexible/controllable duration of action? no histamine release? no drug interactions? useful for all groups of patients, including those with renal or hepatic impairment, or enzyme deficiency? low cost, easy storage, easy administration.Two approaches towards idea muscle relaxantTo findBetter NMBAsBetter reversal agentsGW280430AG-1-64TAAC3SZ1677Sugammadex肌松作用的机制部位: 神经肌肉接头处或横纹肌运动终板受体: 突触后受体: 肌纤维兴奋与收缩 突触前受体: 参与运动神经的刺激 其它部位受体: 心脏与植物神经系统 与不良反应有关神经肌肉接头接头后膜受体竞争性阻滞作用非去极化肌松药的阻滞作用与乙酰胆碱竞争受体, 剂量依赖受体构型不改变, 离子通道不开放可逆的动态结合, 不利于乙酰胆碱可为抗胆碱酯酶逆转逆转后, 肌松药残留在N-M-J处竞争性阻滞作用去极化肌松药的阻滞作用类似Ach的作用不为胆碱酯酶分解终板膜持续去极化(化学兴奋膜)邻近肌纤维膜Na+通道先开放后失活其余肌纤维膜处于静息状态眼外肌除外非竞争性阻滞作用1)离子通道阻滞概念关闭型离子通道阻滞, 有待研究开放型离子通道阻滞 eg: 潘库溴铵阻滞离子通道浓度明显高于其与受体竞争的浓度 加拉碘铵, 阿曲库铵, 琥珀胆碱等均有阻滞离子通道作用 维库溴铵阻滞离子通道几乎没有非竞争性阻滞作用2)受体脱敏感阻滞接头后膜受体的敏感性下降受体与激动剂亲合力增加, 解离延缓具有正常功能的受体减少降低神经肌肉兴奋的传递增强非去极化肌松药的阻滞