乳腺癌精准医疗之路.ppt

是毒？ 是药？ 值得思考？ １.肿瘤药物带来的副作用 ２.个体化差异，可能无效(原发性耐药) ３.继发性耐药 4. 成本差距 同癌异治与异癌同治 通路 基因 突变类型 频率(%) FDA clinical Growth factor receptors ERBB2 扩增／激活 18 曲妥珠单抗，T-DM1， 帕妥珠单抗，拉帕替尼 来那替尼 PI3K/AKT/MTOR PIK3CA 激活/扩增 26 依维莫司 NVP-BEZ235,Buparlisib,alpelisib PTEN 缺失 7 依维莫司 NVP-BEZ235, AZD8186 AKT1 激活/扩增 4 － AKT inhibitor（MK-2206, Ipatasertib） PIK3R1 突变 1-5 依维莫司 INPP4B 缺失 1-5 依维莫司 AKT inhibitor（MK-2206, Ipatasertib） RPS6K1 扩增 3.8-12.5 依维莫司 Cell cycle CDKN2A 缺失 5 帕博西林 LEE011,LY RB1 野生型 5-10 帕博西林 LEE011,LY CCND1 扩增 10-20 帕博西林 LEE011,LY CDK4 扩增 1-5 帕博西林 LEE011,LY ER signalling ESR1 激活/扩增/ 易位 10 激素类药物 （来曲唑，阿那曲唑，依西美坦，氟维司群，他莫昔芬） 洛氏伐(NosFam)-乳腺癌 + + + + = PIK3CA：25% HER2：20% CCND1：15% PTEN：5% …… ~65% EGFR 非小细胞肺癌 结直肠癌 头颈部鳞状细胞癌 乳腺癌 胃癌 胰腺癌 HER2 神经母细胞瘤 非霍奇金淋巴瘤 ALK 易瑞沙，特罗凯 阿法替尼，拉帕替尼，赫赛汀 克唑替尼，色瑞替尼 黑色素瘤 BRAF 达拉菲尼，威罗菲尼 卵巢癌 BRCA1/2 PARP抑制剂 （奥拉帕尼） 洛氏伐(NosFam)-乳腺癌 很多肿瘤患者无法进行活检或手术； 穿刺受检者严重不适感； 穿刺自身的临床风险； 取材时间点受限，很难进行多次取样； 肿瘤异质性。 基于组织的肿瘤体细胞突变检测的局限性 液态活检(Liquid Biopsy) Speicher M R, Pantel K. Tumor signatures in the blood[J]. Nature biotechnology, 2014, 32(5): 441-443. 循环肿瘤细胞 (Circulating tumor cells, CTCs) 游离肿瘤DNA (Circulating tumor DNA, ctDNA) 目前看，ctDNA更适合做液态活检 作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药 实现实时动态监测， 预测耐药及复发 提高全程管理水平 指导用药 实时监测 循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性 匀质标本 液态活检-ctDNA已应用于临床 肿瘤类型繁多，分子突变特点不一； 高灵敏度定性、定量检测，技术分辨率要求高； ctDNA来源复杂，不同肿瘤患者个体差异较大，数据解读与注释需谨慎； 目前仍局限于晚期肿瘤的临床应用； 需要大规模、多中心临床验证数据。 ctDNA检测技术面临的挑战 对NGS在肿瘤应用的思考 肿瘤风险易感基因检测对诊断的价值？ 数据库的积累？预测的精准性？23and me？2013年11月26日，FDA叫停 健康基因检测服务。2015年3月：批准其布卢姆综合症基因携带者检测服务(一种隐性遗传病)。BRCA1、BRCA2----乳腺癌易感基因，药物靶点（奥拉帕尼） 2. 肿瘤相关突变基因检测的诊断价值？1）小panel基因突变累积-----大panel基因突变累积都在用，那个合适？小panel2）ARMS—PCR法(灵敏度（病理切片/新鲜组织）国外roche，qiagen 5%，国内1%？TKI必要性？NGS（1%随测序深度增加）数字PCR（0.5%）3）ctDNA液态活检 灵敏度应大于1% NGS 数字PCR 应该用更灵敏的方法 3.注册审批的难度 1)国家标准物质研制的难点? 如EGFR位点很多2)临床试验的难点 对照试剂 ? 谢谢！ * 增殖相关基因Ki-67、STK15、Survivin、CyclinB1、MYBL2；侵袭相关基因Stromelysin3（MMP11）、Cathepsin L2（CTSL2）；Her-2相关基因GRB7、Her-2；激素相关基因ER、PR、Bcl-2、SCUBE2；GSTM1；BAG1；CD68。5个参考基因指β-actin (ACTB)、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC。 * - Change hea